慢性湿性咳嗽诊断治疗

——解读儿童慢性咳嗽指南儿童慢性咳嗽诊断与治疗主要内容•儿童慢性咳嗽认识历程•儿童慢性湿性咳嗽病因•儿童慢性湿性咳嗽诊断•儿童慢性湿性咳嗽治疗欧美对慢性咳嗽进行了二十余年的研究中华医学会呼吸学分会哮喘学组“咳嗽诊治指南”美国/澳洲/欧洲/新加坡“儿童咳嗽诊治指南”咳嗽研究历史与现状中华医学会《中华儿科杂志》编辑委员会中华医学会儿科分会呼吸学组2007年儿童咳嗽与反复呼吸道感染学术研讨会2007年9月5-9日江苏扬州儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（试行）(GuidelinefordiagnosisandtreatmentofchroniccoughinPediatrics)中华医学会儿科学分会呼吸学组《中华儿科杂志》编辑委员会（2007年12月）中华儿科杂志200846（2）：104-107“儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南”系列解读文章•解读一——纵览儿童慢性咳嗽诊断治疗流程（董宗祈）•解读二——儿童慢性咳嗽与哮喘（洪建国）•解读三——小儿慢性咳嗽诊治过程中的若干问题（陈志敏）•解读四——少见的慢性咳嗽病因（赵顺英）•解读五——辅助检查在儿童慢性咳嗽中的价值（邓力）中华儿科杂志2008-2009中华医学会《中华儿科杂志》编辑委员会中华医学会儿科分会呼吸学组儿童慢性咳嗽多中心病因调查启动会2008年2月15-16日浙江德清中华医学会临床医学慢性呼吸道疾病科研专项基金申报成功2009年3月21日重庆↓儿童慢性咳嗽多中心病因调查中期总结会2010年1月上海↓儿童慢性咳嗽多中心病因调查总结会2011年12月上海↓中国儿童慢性咳嗽病因构成比多中心研究中华儿科杂志201250（2）：83-91我们的指南是基于：•儿童慢性咳嗽重要性、复杂性、易混淆性•2006年ACCP儿童慢性咳嗽指南•2005年成人咳嗽指南•国内儿科回顾性分析总结资料陆权，刘恩梅.中华儿科杂志201250（2）：81-82儿童咳嗽分类•按照病程：1、急性咳嗽：病程在2周以内2、迁延性咳嗽：2-4周3、慢性咳嗽：大于4周•按照病因：1、特异性咳嗽2、非特异性咳嗽•按照咳嗽性质：1、干咳2、湿咳病因一、年龄特征：临床诊断儿童慢性咳嗽应充分考虑年龄因素，这是儿童有别于成人的重要特点。不同年龄儿童慢性咳嗽的常见病因如表2。二、引起儿童慢性湿性咳嗽常见病因三、需鉴别诊断的特异性咳嗽病因年龄病因婴儿期（1周岁）呼吸道感染和感染后咳嗽，先天性气管、肺发育异常，胃食管反流，肺结核，其他先天性心胸异常等幼儿期（1～3周岁）呼吸道感染和感染后咳嗽，上气道咳嗽综合征，咳嗽变异性哮喘，气道异物，胃食管反流，肺结核等学龄前期（3～6周岁）同幼儿期病因，此外尚有支气管扩张等学龄期（6周岁至青春期前）上气道咳嗽综合征，咳嗽变异性哮喘，感染后咳嗽肺结核，心因性咳嗽，气道异物，支气管扩张等不同年龄儿童慢性咳嗽的病因不同年龄儿童慢性咳嗽常见病因年龄病因婴幼儿期、学龄前期（0-6周岁）呼吸道感染和感染后咳嗽、咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、迁延性细菌性支气管炎、胃食管反流等学龄期（＞6周岁至青春期）咳嗽变异性哮喘、上气道咳嗽综合征、心因性咳嗽等引起儿童慢性湿性咳嗽的常见病因•上气道咳嗽综合征（UACS）•特殊病原体引起的呼吸道感染•迁延性细菌性支气管炎（Protract/persistentbacterialbronchitis，PBB）•其他原因UACS的临床特征和诊断线索（1）持续咳嗽＞4周，伴有白色泡沫（过敏性鼻炎）或黄绿色脓痰（鼻窦炎），咳嗽以晨起或体位变化为甚，伴有鼻塞、流涕、咽干并有异物感和反复清咽等症状；（2）咽后壁滤泡明显增生，有时可见鹅卵石样改变，或见粘液样或脓性分泌物附着；（3）抗组胺药、白三烯受体拮抗剂和鼻用激素对过敏性鼻炎引起的慢性咳嗽有效，化脓性鼻炎引起的慢性咳嗽需要抗菌药物治疗2~4周。（4）鼻炎喉镜检查或头颈部侧位片、鼻窦X线片或CT片可有助于诊断。特殊病原体引起的呼吸道感染•多种病原微生物如百日咳杆菌、结核杆菌、病毒、肺炎支原体和衣原体等引起的呼吸道感染也可导致小儿慢性咳嗽，一旦明确诊断，则归属特异性咳嗽。•在我国，百日咳是一种严重低估的小儿急性呼吸道传染病，尤其在尚未结种百白破（DPT）疫苗的三月龄以下婴儿和DPT疫苗产生的抗体水平已不足以有效保护者（学龄期儿童）•PBB是引起婴幼儿期和学龄前期儿童慢性咳嗽的病因之一，需要引起儿童临床医师的关注。•曾有称其为化脓性支气管炎、迁延性支气管炎和支气管扩张前期等，是指由细菌引起的支气管内膜持续的感染。•引起PBB致病菌主要是流感嗜血杆菌（特别是无荚膜流感嗜血杆菌）和肺炎链球菌等。•PBB的发生与细菌在气道中形成生物被膜以及气道的粘液纤毛清除功能障碍、全身免疫功能缺陷和气道畸形（例如气道软化等密切相关）。迁延性细菌性支气管炎（Protract/persistentbacterialbronchitis，PBB）细菌生物被膜•除了水和细菌外，生物被膜还可含有细菌分泌的大分子多聚物、吸附的营养物质和代谢产物及细菌裂解产物等，大分子多聚物如蛋白质、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物质。•是细菌为适应自然环境有利于生存的一种生命现象,由微生物及其分泌物积聚而形成•在特定的条件下，细菌可以形成生物被膜，包被有生物被膜的细菌称为被膜菌。被膜菌无论其形态结构、生理生化特性、致病性还是对环境因子的敏感性等都与浮游细菌有显著的不同，尤其对抗生素和宿主免疫系统具有很强的抵抗力，从而导致严重的临床问题，引起许多慢性和难治性感染疾病的反复发作。细菌生物被膜粘附在各种医疗器械及导管上极难清除，以至引发大量的医源性感染。PBB临床特征和诊断线索：（1）湿性（有痰）咳嗽持续＞4周；（2）胸部高分辨CT片可见支气管壁增厚和疑似支气管扩张，但很少有肺过度充气，这有别于哮喘和细支气管炎；（3）抗菌药物治疗2周以上咳嗽明显好转；（4）支气管肺泡灌洗液检查中性粒细胞升高和（或）细菌培养阳性；（5）除外其他原因引起的慢性咳嗽。迁延性细菌性支气管炎（Protract/persistentbacterialbronchitis，PBB）儿童慢性咳嗽诊断、鉴别诊断流程（一）——诊断手段1、病史询问详细询问病史包括患儿年龄、咳嗽持续时间、咳嗽性质（如犬吠样、雁鸣样、断续性或阵发性、干咳或有痰咳嗽、夜咳或晨咳、运动后加重等）等）、干咳或有痰咳嗽、夜咳或运动后加重、有无打鼾？有无异物或可疑异物吸入史、服用药物史尤其是较长时间服用血管紧张素转换酶抑制剂、既往有无喘息史、有无过敏性疾病或过敏性疾病阳性家族史等，要注意患儿暴露的环境因素（如被动吸烟、大气污染、大气污染等）2、体格检查：注意评估患儿生长发育情况、呼吸频率、胸廓有无畸形、咽扁桃体和腭扁桃体有无肥大、咽后壁有无滤泡增生、有无分泌物附着、有无甲床发绀、杵状指等，注意检查肺部及心脏体征3.辅助检查：•影像学检查•肺功能•鼻咽喉镜检查•支气管镜检查•诱导痰或支气管肺泡灌洗液细胞学检查和病原微生物分离培养•血清总IgE、特异性IgE和皮肤点刺试验•24小时食道下端pH监测•呼出气NO（FeNO）测定•咳嗽感受器敏感性检测儿童慢性咳嗽诊断、鉴别诊断流程（二）——诊断与鉴别诊断流程应该清醒认识到慢性咳嗽只是一个症状，要尽可能明确引起慢性咳嗽的病因。诊断程序应从简单到复杂，从常见病到少见病。应重视年龄对小儿慢性咳嗽可能病因的提示，应注意各病因引起咳嗽在24小时内的好发时相。诊断性治疗有助于儿童慢性咳嗽诊断，其原则是在无明确病因提示时，按CVA、UACS和PIC顺序进行诊断性治疗。一、UACS治疗根据引起患儿慢性咳嗽的上气道不同疾病，采取不同的治疗方案：1、过敏性（变应性）鼻炎：予以抗组胺药物、鼻喷糖皮质激素治疗、或联合减充血剂、白三烯受体拮抗剂治疗[B]；2、鼻窦炎：予以抗菌药物治疗，可选择阿莫西林或阿莫西林+克拉维酸钾或阿奇霉素等口服，疗程至少2w，辅以鼻腔灌洗，选用鼻腔局部减充血剂[E/B]或祛痰药物治疗[C]；3、增殖体肥大：根据增殖体肥大程度，轻~中度着可鼻喷糖皮质激素联用白三烯受体拮抗剂，治疗1~3个月并观察等待，无效可采取手术治疗[C]。二、PBB治疗予以抗菌药物，可优先选择7:1阿莫西林-克拉维酸制剂或第2代以上头孢菌素或阿奇霉素等口服，通常疗程需2~4周[B]。儿童湿性咳嗽病因治疗儿童湿性咳嗽对症治疗原则：以祛痰为原则，不能单纯止咳祛痰药物1.N乙酰半胱氨酸2.盐酸氨溴索3.愈创木酚甘油醚4.桃金娘油5.中药祛痰剂等儿童湿性咳嗽对症治疗原则：以祛痰为原则，不能单纯止咳祛痰药物1.N乙酰半胱氨酸2.盐酸氨溴索3.愈创木酚甘油醚——FDA认可：唯一适用于儿童的OTC类祛痰药成分4.桃金娘油5.中药祛痰剂等愈创木酚甘油醚简介•愈创木酚是一种天然有机物，是木馏油的主要成分，可从愈创木树脂、松油等中制取。•愈创木酚与甘油形成的醚（愈创甘油醚）是常用祛痰药•FDA认可：唯一适用于儿童的OTC类祛痰药成分分子式为C6H4(OH)(OCH3)药动学起效时间15-30分钟达峰时间1~3小时半衰期3小时1.口服吸收不完全，大部分自肠道排出，少量被代谢成葡萄糖醛酸化合物从尿中快速排出。2.口服后对胃黏膜有刺激性，能反射性地引起支气管腺体分泌增加，降低痰液黏度，属恶心祛痰剂。3.本药兼有轻度镇咳和消毒防腐作用，可减轻痰液的恶臭味。4.大剂量时尚有平滑肌松弛作用对机体的作用药物机制愈创木酚甘油醚100mg抑制粘蛋白(MUC5AC)分泌改善粘蛋白(MUC5AC)含量改善肺上皮细胞分泌物的粘度提高纤毛传输速率减少痰液中粘蛋白含量提高纤毛传输1231愈创木酚甘油醚显著减少黏蛋白(MUC5AC)含量SeagraveJ,,etal.RespirRes2012;13:98.愈创木酚甘油醚或氨溴索对MUC5AC细胞含量的影响0.80.60.40.20.0300μM氨溴索300μM愈创木酚甘油醚+IL-13相关MUC5ACP0.000124小时体外研究结果显示，经IL-13诱导的呼吸道杯状细胞，经GGE干预24h后，其MUC5AC含量与对照组和氨溴索组相比显著减少。1有效改善纤毛的扇动，利于痰液排出机制：呼吸道腺体分泌水分,增加水样层的厚度,恢复纤毛扇动的生理环境，改善纤毛的扇动水样层厚度降低，纤毛无法正常扇动水样层厚度增加，恢复纤毛扇动的正常生理环境，改善纤毛的扇动VoynowJA,etal.Chest2009;135:505-5122愈创木酚甘油醚显著改善杯状细胞分泌产物的粘度SeagraveJ,,etal.RespirRes2012;13:98.2体外研究结果显示，经IL-13诱导的呼吸道杯状细胞，经GGE干预24h后，其分泌物粘度与对照组和氨溴索组相比显著降低。*p0.0051010.10.01100μM氨溴索100μM愈创木酚甘油醚+IL-13粘度(Pa)(均值及SEM)*粘度愈创木酚甘油醚显著提高纤毛传输速率(MTR)*p0.005SeagraveJ,,etal.RespirRes2012;13:98.2MCT：纤毛清除速率体外研究结果显示，经IL-13诱导的呼吸道杯状细胞，经GGE干预24h后，与对照组和氨溴索组相比，纤毛传输速率（MTR）显著提高。MCT(μm/sec)30μM氨溴索30μM愈创木酚甘油醚+IL-13150100500*24小时35临床应用•用于多种原因(如慢性气管炎)引起的多痰咳嗽、如：•感冒后咳嗽•多与其他镇咳平喘药合用或配成复方应用：与伪麻黄碱配伍，可用于伴有鼻塞、打喷嚏等鼻部症状的有痰咳嗽，并可降低气道高反应性/舒张支气管陆权，刘恩梅.中华儿科杂志2014;32(3)