慢性疼痛治疗

慢性疼痛治疗南京军区总医院南京大学医学院疼痛治疗的现代观念*疼痛是一种疾病*疼痛永远是恶性的，需要治疗*疼痛是伤害性或潜在组织损伤引起的不愉快感觉，常伴有内分泌、代谢、免疫和精神—心理改变*慢性疼痛治疗更强调综合疗法，包括：药物、心理治疗、物理治疗、神经阻滞和神经毁损等*WHO三阶梯原则不适于慢性疼痛治疗，NSAIDs药物长期应用伴有数以千计的死亡，危险性常被低估，而恐阿片症是慢性疼痛治疗不充分的主要原因。*阿片类药物在伤害性疼痛和神经源性疼痛都有良好效应，在慢性癌痛和非癌痛同样有效。*未来的给药趋势是更靶向（如基因治疗、受体水平的止痛、细胞移植止痛、新的给药系统、新的分子等）*新的药物是指作用于传导和调整疼痛过程的药物，如：β内啡肽抑制药，胆囊收缩肽抑制药，作用于μ受体亚分类，作用于NMDA受体，作用于α2受体药物。*不同的给药途径可减低药物副作用，增加病人顺应能力，有些方法能提供一次长时间速率控制给药。包括口服、经直肠、经皮、经粘膜、植入、吸入给药等方法。*多模式或平衡止痛可从全方位阻滞伤害性刺激传导，减少单一药物剂量，减轻副作用，并较少产生耐受性。慢性疼痛和持续性疼痛持续性疼痛是指中度到重度，在特定情况下不能自行缓解的疼痛，可能伴有抑郁、焦虑等改变，如不及时治疗，持续6个月以上，即成为慢性疼痛。慢性疼痛治疗原则：—慢性疼痛：生活质量降低，躯体功能障碍，残疾，常伴有焦虑、抑郁甚至自杀企图。—治疗目的：减轻疼痛，改善功能。—阿片类药物用于非阿片药物不能控制的疼痛。现在主张，中到重度疼痛的早期也可用阿片药。—阿片类药物的受体激动效应和亲和力不同，μ受体与疼痛最相关，没有封顶作用，但也中介某些副作用。—慢性疼痛病人虽可发生阿片耐受，但极少发生阿片成瘾现象。慢性疼痛的最常见原因：背痛、颈痛、头痛、口面痛神经病理性疼痛纤维肌性疼痛骨骼肌和风湿痛神经原性疼痛-中枢或周围神经损伤所致，但常无可见的组织损伤。疼痛常在损伤后一段时间发生，疼痛为发作性，常伴有感觉异常，非伤害性刺激也可诱发疼痛。-周围神经病性疼痛（多发性神经病痛）常因小神经纤维受累所致，见于糖尿病，血管炎，AIDS，尿毒症，毒物和药物中毒，淀粉样变性。-有10%糖尿病患者有神经性疼痛，涉及颅神经，胸腹神经，肢体末梢，疼痛常持续数周到数月。-治疗方法包括：降低传入神经传导，消炎，降低交感神经活动，减少兴奋性氨基酸释放或阻滞其受体，阻滞钠通道等。-治疗药物包括：乙酰氨基酚，三环抗抑郁药，卡巴喷定，卡马西平，美西律，曲马多及阿片类。-曲马多开始剂量为25mg，2/d，逐步增量，但不超过400mg/d，可明显减低恶心、呕吐、头痛、困倦等副作用。纤维肌痛（FM）-指非骨关节的广泛平滑肌痛，并有触痛点。-美国风湿学会的诊断要点为：身体两侧广泛痛（腰或腰以上的中轴线骨骼肌痛）超过三个月，胸11--胸12双侧触痛。-可能伴有头痛、抑郁、焦虑、刺激性排便、植物神经紊乱、神经内分泌改变等。第一类复合性局部疼痛症候群（CRPSI型）-旧称反射性交感神经营养不良，实为创伤后疼痛症候群。表现为持续痛，有时有刺蜇痛。-自发性疼痛不局限在某一神经分布区，伴有异常性疼痛和疼痛高敏，疼痛部位可能有血管运动异常，甚至浮肿，后期有局部营养不良。-病变早期反复交感神经阻滞有良好疗效，病变晚期疗效欠佳。抗抑郁药有重要治疗作用。非药物治疗—理疗（运动计划）、针刺、冷热疗—精神治疗—经皮电神经刺激—脊髓电刺激—神经阻滞治疗药物治疗—非阿片类镇痛药（NSAIDs）-1991年证实了环氧化酶（COX）有两种不同的基因代码，COX1和COX2的基因已被分别表达、克隆、分离和明确了基本结构。-COX1为结构型，而COX2为诱导型，其结合在几种转录因子上，包括核因子kB（NFkB）和环一磷酸腺苷（cAMP）反应成分结合蛋白（CREB），故受多种炎性介质调节，如脂多糖、前炎性细胞因子（肿瘤坏死因子，白介素1β）、生长因子等，而白介素4、13和抗炎因子白介素10等抑制其表达。-NSAIDs抑制前列腺素合成，具有中枢和外周抗炎止痛作用，大剂量时还抑制白三烯等炎性介质合成。有封顶效应，且止痛封顶效应较之抗炎封顶效应在较低浓度即可达到。-COX1抑制剂，介导消炎、止痛、解热效应，也导致胃肠道反应、肾功能损害，抑制血小板凝集。-COX2抑制剂，并有抑制细胞因子产生的作用，塞来昔布、罗非昔布的COX2抑制效应为COX1的400和1000倍。-近来证明，COX1和COX2的活性在很大程度上是重叠的。人肾脏观察到COX2的不良反应表现在肾血管床，髓质，间质细胞，致密斑而COX1表现在集合管，薄亨利氏袢和肾血管床。COX2抑制剂的胃肠道反应，血小板抑制作用和肾损害较低，但仍可导致周围水肿，水钠潴留和高血压。由于前列环素产生减少，COX2抑制剂可能引起心肌缺血并发症。-COX2抑制剂塞来昔布和罗非昔布口服吸收和排除均较慢，不用于急性痛，但对骨关节痛和风湿痛更有效。-COX2抑制剂使用的绝对指征为：60岁以上老人（尤其是妇女），上消化道溃疡，使用糖皮质激素和抗凝药，糖尿病。-NSAIDs还可分为酸类和非酸类，酸类都是高脂—水极性，pka3.5—5.5，蛋白结合率高（90%~95%以上），剂量自几毫克（氯诺昔康）到0.8克（水杨酸），药动学参数不同。-酸类NSAIDs可开放血管内皮层，在肠、肾和骨髓内浓度高，特别在酸性环境下（炎性组织，上消化道，肾集合管）浓度更高，解释了其副作用主要发生在上述脏器。上呼吸道慢性炎症可导致药物在粘膜蓄积，是阿司匹林哮喘的原因。-酸类药可分为四类：1.低强度、短半衰期，如布洛芬，用于偶发、轻度炎性痛；2.高强度、短半衰期，如双氯芬酸、氯诺昔康、酮洛酸、吲哚美辛，用于急性痛和慢性疼痛的爆发痛。酮洛酸和氯诺昔康可注射；3.中强度、中半衰期，如萘普生；4.高强度、长半衰期，如昔康类（美洛昔康、吡罗昔康），此类药有高度肠循环，半衰期数天，用于慢性痛，但胃肠道副作用较重。-非酸类Acetaminophen（乙酰氨基酚）pKa为中性，血浆蛋白结合率低，全身均匀分布，仅有解热镇痛作用，几无抗炎作用，肾毒性低，胃肠道副作用小，是急慢性疼痛治疗的重要药物。-乙酰氨基酚抑制周围和脊髓前列腺素释放，并对有脊髓止痛作用的血清素有一定效应。它和NSAIDs药物均可减少中枢NO产生，但仅有乙酰氨基酚可以抑制COX3同工酶。乙酰氨基酚加NSAIDs类在多种动物和人体表现协同作用。-乙酰氨基酚易于透过血脑屏障，故有中枢和外周双重作用。其严重副作用少，但可能导致肝脏毒性。-乙酰氨基酚、氯诺昔康、酮洛酸、酮洛芬和双氯酚酸是目前可运用于静脉注射的NSAIDs类药物。-乙酰氨基酚可口服、直肠或静脉给药。剂量：单一药物止痛时，1g/6h；在肝功能不全或用酶P-450诱导剂（如抗惊厥药）时，剂量不超过4g/d；与NSAIDs合用剂量不超过4g/d；直肠给药吸收较慢且不稳定，首剂不小于2g，继之4小时1g。-日间手术或中小手术后推荐使用乙酰氨基酚（1g/6h）加NSAIDs类（如declofenac100mg，1/4h，或katarolac，Ketoprofen，吲哚美辛，氯诺昔康）。-乙酰氨基酚+NSAIDs和乙酰氨基酚+可待因都表现为疼痛减轻更快，持续时间更长，但前者副作用较小。-乙酰氨基酚用于PCA镇痛：静注propacetamal1g/6h，可减少吗啡消耗约40%。静注propacetamal1g/6h加diclofenac50mg/8h（或ketarolac10—30mg/8h或氯诺昔康16—20mg/d）止痛效果更佳，阿片类药物用量更少。—阿片类药物-阿片受体：已克隆出μ、κ、δ受体，属肌蛋白偶联受体。-高选择性μ受体的内源性配体为内吗啡肽（endomorphine1andendomorphine2)，其它内源性配体有孤啡肽、脑啡肽、强啡肽和β-内啡肽。-肽酶的迅速生物降解效应使内吗啡肽不能用于临床。β-内啡肽降解缓慢，不透血脑屏障，鞘内应用镇痛作用持久。-作用机制：抑制腺苷酸环化酶（cAMP）N型电压控制Ca2＋通道关闭Ca2＋依赖K通道开放细胞膜超极化抑制神经兴奋性-阿片类药物依强度分为弱阿片药（与受体不饱和结合）和强阿片药，依受体作用类型分为激动药，部分激动药，激动拮抗药和拮抗药。镇痛辅助药物1.三环类抗抑郁药—抗抑郁药，用于糖尿病神经痛，疱疹后神经痛，头痛，腰背痛，关节痛。—可分为三环抗抑郁药（TCAD）、选择性血清素摄取抑制药（SSRI）、血清素-去甲肾上腺素摄取抑制药（SNRI）、单胺氧化酶抑制药（MAOI）。—止痛作用与抗抑郁效应有关，抑郁患者以及抑郁超前或与慢性疼痛同时发生者用TCAD和MAOI，效果较好。—与抗抑郁分离的止痛作用：在某些慢性痛，抗抑郁药的止痛作用不为抗抑郁效应中介，止痛效应快于抗抑郁效应，无抑郁者疼痛也可改善。—神经递质效应：TCAD和MAOI增加突触水平的多巴胺、正肾上腺素和血清素浓度，也可改变脊髓的单胺类物质的调控，如P物质、GABA、甲状腺素释放激素。—TCAD的止痛性能还依赖于中枢血清素和阿片机制的相互关系，TCAD、SSRI、MAOI增加阿片受体止痛作用。—止痛作用与镇静、抗焦虑、肌松、恢复睡眠有关，但抗焦虑药安定效果不及TCAD。—TCAD副作用：抗胆碱能自主神经作用（口干、视觉适应减低、水肿、尿潴留、肠麻痹等），心血管和中枢神经紊乱（直立性低血压、心律失常、意识消失），过敏和高敏反应，药物相互作用，撤药反应，体重增加。-为减低抗抑郁药副作用，开始用亚临床剂量，然后逐步加量，即“Startlow，goslow”。2.抗焦虑药安定、舒乐安定、氯羟安定等苯甲二氮卓类药与大脑边缘系统内BZ受体结合，开放氯离子通道，激动GABA受体，发挥镇静、催眠、抗焦虑、肌松、抗惊厥作用。-依剂量不同，其作用依次表现为抗焦虑—遗忘—镇静—催眠。3.局麻药、膜稳定药和抗心律失常药利多卡因，美西律（慢心律），钙离子拮抗剂，卡巴喷定（3600mg/d或更大剂量），卡马西平等对慢性疼痛合并电击样痛有戏剧性效果。-5%利多卡因贴剂（lidoderm）提供局部良好止痛达12小时，几无全身作用或副作用，用于带状疱疹和神经痛。4.氯胺酮—作用机制包括：与NMDA受体非竞争性结合，阿片受体作用，烟碱和毒蕈碱作用。—神经和软组织损伤引起的慢性痛，可导致中枢神经敏化，部分原因是通过兴奋性氨基酸受体激动所致，现在仅有的4种NADA受体拮抗药为氯胺酮、金刚烷胺、右旋甲氧甲基吗啡喃、memantine以及三种阿片类药美散酮、dextropropoxyphene和ketobemidone。—小剂量氯胺酮（1--2μg/kg/min)合并吗啡静注有术后止痛协同作用，小剂量氯胺酮复合强阿片或局麻药全身或椎管运用有超前镇痛作用。用于神经原性疼痛，触觉疼痛过敏或周围神经受压、损伤者，止痛效果尤为良好。5.α2受体激动剂α2受体激活可抑制中枢和外周去甲肾上腺素的释放，降低伤害性传导，调控体温和运动行为，口服、肌注或椎管内注射可乐定已广泛用于急慢性疼痛治疗，与局麻药、阿片类药物在中枢和外周均有止痛协同作用，对阿片药物耐受的慢性痛，也有止痛作用。6.新斯的明脊髓后角3~5层和外周神经均有毒蕈碱样胆碱能受体分布，与伤害性感受调节相关。鞘内注射新斯的明可产生剂量依赖的镇痛作用，而且与α2受体激动剂和阿片类药物合用有协同或相加作用，但用量稍大（＞50~150mg）易引起恶心、呕吐、头痛、心动过缓、肠蠕动亢进等副作用。目前主要用于辅助镇痛。强阿片药近年来研究表明，强阿片药用于慢性非癌痛可以减轻疼痛，改善功能，同时不产生快速耐受或精神依赖。我国阿片类药物治疗非癌痛的使用指南指出其适应症为：-中到重度疼痛-诊断明确的非癌痛，尤其注意查明疼痛的病理原因以及是伤害性或神经源性疼痛。-年龄≥40岁-NSAIDs和弱阿片药无效或理疗等综合治疗方法失败需用强阿片药治疗。-用药前应对病人进行生理和心理状况的评估。-病人必须签署知情同意书。多瑞吉是经皮的芬太尼给药系统，是慢性中到重度疼痛