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L/O/G/O发热伴血小板减少综合征研究进展山东大学附属济南市传染病医院ICU张颖背景•早在处置流行性出血热疫情的时候，就曾发现过一些实验室诊断为阴性的病例，临床诊断出血热很勉强---–有的专家尽管尚不清楚这些病例的诊断，但一直作为流行性出血热病例进行处置。•后来…–随着流行性出血热病例疫情的进一步减低，这种病例越来越引起专家的关注–有的专家曾认为此类病例就是流行性出血热病例的一种。背景•2006年，在安徽省确认人粒细胞无形体病病例，并于JAMA杂志发表HGA的人际间传播。–卫生部于2008年2月下发了《人粒细胞无形体病预防控制指南（试行）》，包括我省在内的部分省开展了无形体病的监测和调查工作。–但迄今为止，尚未分离到病原体。•2010年4月份以来，在对无形体阴性的病例标本检测中，检测到新型布尼亚病毒。–2009年底，在湖北的1例病例中发现“病毒”的线索–中国疾控中心并于2010年5月20日印发了《发热伴血小板减少综合征监测方案（试行）》。背景•2010年8月，国家CDC专家在发热伴血小板减少综合征病人的血清中分离到病毒，最终确定为新型布尼亚病毒。2011-03-16，中国CDC发表关于SFTSV的研究论文，首次证实发现一种新的布尼亚病毒，并正式命名为发热伴血小板减少综合征对发热伴血小板减少综合征的争议:是“一个故事的两个阶段”，还是“两个故事”？SFTS概念•SFTS是由发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒（SFTSV）引起的的新发传染病。•属自然疫源性疾病，蜱为主要的传播媒介，并已证实存在人际间传播。•临床特征：以发热、消化道症状、意识障碍、出血倾向、浅表淋巴结肿大伴外周血白细胞、血小板减少为主要临床特征。•危重者可因休克、呼吸衰竭、弥散性血管内凝血以及多器官衰竭而死亡。病原学1．形态结构•SFTSV属布尼亚病毒科白蛉病毒属，病毒颗粒呈球形，直径80～100nm，外有脂质包膜，表面有棘突。•基因组由大（L）、中（M）、小（S）3个单股负链RNA片段组成，其中L片段全长6368个核酸，包含单一读码框架编码RNA依赖的RNA聚合酶；M片段全长3378个核酸，含有单一的读码框架，编码1073个氨基酸的糖蛋白前体；S片段是一个双义RNA，基因组以双向的方式编码病毒核蛋白和非结构蛋白。•SFTSV全基因组序列核苷酸和氨基酸与布尼亚病毒科其他病毒相比均呈现高度差异，与白蛉病毒属其他病毒相比，S片段相对保守，但氨基酸同源性最高仅可达41%左右，L和M片段氨基酸的同源性在21%～36%。病原学2．生物学特性•布尼亚病毒科病毒抵抗力弱，不耐酸，易被热、乙醚、去氧胆酸钠和常用消毒剂及紫外线照射等迅速灭活，但对于SFTSV的理化特性和灭活条件仍须进一步研究。流行病学1．传染源•SFTSV可感染牛、羊、狗等脊椎动物和蜱等节肢动物，从蜱、牛、羊等动物体内检测到SFTSV的核酸或抗体。•啮齿类动物中未检测到抗SFTSV抗体.•中国CDC从羊血清中分离到SFTSV，江苏CDC也从患者饲养的犬脏器（脾）分离到该病毒。目前尚不能确定是否可因接触家畜而传染，但是其在疾病传播中的作用不容忽视。传染源•多篇报道证实了SFTSV人传人的存在，SFTS患者病毒血症时间较长，患者作为传染源的意义值得进一步研究。流行病学2．传播途径•（1）虫媒传播：蜱是最重要的传播媒介，发病地区的蜱中可分离到该病毒，部分病例发病前有明确的蜱叮咬史。•（2）接触传播：近期研究证实了SFTSV人传人的存在，可能通过接触患者血液、分泌物或排泄物而感染，裸露皮肤直接接触患者血液具有较高的危险性。12蜱蜱包括全沟硬蜱（Ixodespersulcatus）、肩板硬蜱（I.scapularis）、太平洋硬蜱（I.pacificus）、篦子硬蜱（I.ricinus）等。在蜱中已经分离到多株SFTSV,与当地患者血清中分离到的毒株高度同源。雌性成虫雄性成虫稚虫幼虫SFTSV人际间传播暴露及发病情况：暴露及发病情况病毒载量与抗体病毒进化树分析LMS人传人危险因素分析呼吸道或飞沫传播？•给死亡病例提供医疗服务的医务人员，如果没有接触到死者的血液一般不会感染；•与死亡病例同一病房（血液科、ICU）的其他患者，均没有报告有感染发生•患者的咽试子、粪便、尿液等标本，没有检测到SFTSV的RNA•因此，SFTSV通过呼吸道或飞沫传播的可能性很小。19流行病学3．易感人群•人群普遍易感，在丘陵、山地、森林等地区生活、生产的居民和劳动者以及赴该类地区从事户外活动的人群感染风险较高。•目前病例资料显示，97%的患者为农民，中老年居多，年龄分布在39～83岁，其中50岁以上患者占75%，没有明显性别差别。•江苏对7个农村进行调查，发现SFTSV感染率为0.44%(11of2,510)，养羊、种地和放牧是感染SFTSV的高危因素。流行病学4．流行病学特征•SFTSV感染病例一般始于3月，高峰期在5~7月份，可以延续至11月份。•多散发于呈丘陵地貌的农村地区，病例呈高度散在分布，目前已在河南、湖北、山东、江苏、安徽、辽宁等省市及日本、韩国等地发现发热伴血小板减少综合征病例。22SFTSV感染的时间分布潜伏期•潜伏期尚不十分明确，一般为5～14天。确切证据：•1.蜱叮咬后5天发病•2.人传人7-14天临床表现•急性起病，表现为发热、消化道症状、全身中毒症状、意识障碍及多器官损害等。•根据发热伴血小板减少综合征的临床发生、发展过程和实验室检查动态变化规律，临床演变过程大致可以分为三期：发热期、多器官功能损伤期和恢复期。发热期•体温多在38℃以上，重者持续高热，可达40℃以上，部分病例热程可长达10天以上。•患者常伴有明显的食欲不振、恶心、呕吐等消化道症状，以及乏力、头痛、肌肉酸痛等全身中毒症状。•体格检查可见表情淡漠、相对缓脉，常有腹股沟、腋下、颈部等处孤立或2～3个浅表淋巴结肿大伴明显触痛，表面红肿，有重要的临床诊断价值。多器官功能损伤期•可与发热期重叠，一般出现在病程5～10天，个别重症病例发病2～3天即出现多器官功能损伤。•肝、肾、血液系统、脑、心、肺等全身器官均可受累。部分患者可出现出现肢体、下颌抖动等中枢神经系统损害表现及表情淡漠、反应迟钝、嗜睡、烦躁、抽搐及昏迷等不同程度的意识障碍，以及皮肤瘀斑、消化道出血、肺出血等并发症，如不及时救治，可因休克、呼吸衰竭、弥散性血管内凝血以及多脏器衰竭而死亡。•死亡病例多发生在此期，死亡时间一般出现在发病后6～12天。非死亡病例此期一般持续3～5天后进入恢复期。恢复期•体温恢复正常，症状改善，各器官功能逐渐改善，各项实验室指标逐渐恢复正常。SFTS症状体征的出现及转归1357911131517病日发热、中毒症状淋巴结肿大中枢神经系统症状出血倾向ClinicalFeaturesinFatalandNon-fatalSFTSCasesClinicalFeaturesinFatalandNon-fatalSFTSCases预后•绝大多数患者预后良好，危重患者死亡率仍高（17.4%~30%）。•既往有基础疾病、老年患者、出现精神神经症状、出血倾向明显、低钠血症等提示病重，预后较差。实验室检查血常规检查•外周血白细胞计数减少，多为1.0-3.0×109/L，重症可降至1.0×109/L以下，嗜中性粒细胞比例、淋巴细胞比例多正常;•血小板降低，多为30-60×109/L，重症者可低于30×109/L。尿常规检查•半数以上病例出现蛋白尿（+～+++），少数病例出现尿潜血或血尿。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案实验室检查血生化检查•可出现不同程度LDH、CK、BNP及AST、ALT等升高，常有低钠血症，个别病例BUN升高。凝血功能检查大部分患者出现APTT延长，而少有凝血酶原时间延长，纤维蛋白原多正常。实验室检查脑脊液检查•白细胞计数正常或轻度升高•蛋白、糖、氯化物正常•部分患者脑脊液中可检测到SFTSV核酸。骨髓检查A：SFTS患者B：健康人C：再障患者实验室检查病原学检查•血清等标本中分离SFTSV。•血清等标本中SFTSV核酸检测。血清学检查•SFTSVIgM抗体。•SFTSVIgG抗体。Dynamicprofileoflaboratoryparametersin59SFTSpatientsDynamicprofileoflaboratoryparametersin59SFTSpatientsRiskFactorsAssociatedWiththeDeathofSFTSPatientsonDay7–13诊断•依据流行病学史（流行季节在丘陵、林区、山地等地工作、生活或旅游史；发病前2周内有被蜱叮咬史；或发病前2周内有SFTS患者密切接触史）、临床表现和实验室检测结果进行诊断。•1.疑似病例：具有上述流行病学史、发热等临床表现且外周血血小板和白细胞降低者。•2.确诊病例：疑似病例具备下列之一者：•（1）病例标本分离到SFTSV。•（2）病例标本SFTSV核酸检测阳性;•（3）病例标本检测SFTSVIgM抗体阳性；•（4）病例标本检测SFTSVIgG抗体阳转或恢复期滴度较急性期4倍以上增高者。鉴别诊断•应当与人埃里克体病等立克次体病、肾综合征出血热、登革热、败血症、伤寒、血小板减少性紫癜、裂谷热等疾病相鉴别。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案与人埃里克体病鉴别•临床表现、病情演变及常规实验室检查相似。•鉴别主要依靠病原学及血清学检查。•目前《发热伴血小板减少综合征监测方案》提供的数据：无形体-PCR阳性率10%；SFTSV-PCR阳性率60%。2010年省CDC实验室无形体检测结果送检标本HGA阳性HEM阳性烟台4854威海410青岛1000济南300枣庄100莱芜310泰安300济宁100合计7374与HFRS鉴别相似点：•发热、中毒症状、出血倾向、多器官损伤不同点：•HFRS：五期经过，病毒血症时间短，休克出现早，肾损伤突出。•SFTS：三期经过，病毒血症时间长，热程长，休克出现晚，肾功能衰竭少见，淋巴结肿大常见，多数病例白细胞、血小板减少。与裂谷热鉴别相似点：•致病病毒同属布尼亚病毒科白蛉病毒属•发热、头痛、肝炎和脑膜脑炎及出血表现不同点：•裂谷热流行于非洲；SFTS于中国山区和丘陵地带•传播媒介不同•裂谷热白细胞、血小板减少少见治疗•本病尚无特异性治疗手段，主要为对症支持治疗。•患者应当卧床休息，流食或半流食，多饮水。密切监测生命体征及尿量等。•不能进食或病情较重的患者，应当及时补充热量，保证水、电解质和酸碱平衡尤其注意对低钠血症患者补充。•高热者物理降温，必要时使用药物退热。2010发热伴血小板减少综合征诊疗方案治疗1．病原学治疗•体外实验提示利巴韦林对发热伴血小板减少综合征布尼亚病毒有抑制作用，可试用利巴韦林10mg/（kg·24h）静脉滴注。•继发或伴发立克次体、细菌、真菌感染者，应当选择敏感抗生素治疗。•危重患者，建议及早给予免疫球蛋白，总量1～2g/kg，分2～3日给予。对症支持治疗•卧床休息，进食易消化的食物，补充能量并摄入适量的维生素和水分，保证水、电解质和酸碱平衡，注意纠正低钠血症。•①高热者可给予物理降温，必要时使用退热药物。•②血小板明显降低（如低于30×109/L）者，可输注血小板。对症支持治疗•③白细胞明显减少者易继发细菌、真菌感染，中性粒细胞低于1.0×109/L者，应用粒细胞集落刺激因子。•④注意对肝、肾、心脏等重要器官的保护，避免使用对肝、肾等重要器官有损害的药物，防止多脏器衰竭发生。•⑤心功能不全者，应绝对卧床休息，可用强心药、利尿剂控制心力衰竭，对合并有弥散性血管内凝血者，可早期使用肝素。并发症的治疗•由于该病容易重症化，可出现肝功能严重受损、呼吸衰竭、肺出血、颅内出血及胃肠道出血、继发真菌及细菌感染等严重并发症，必须积极治疗，严密动态观察病情，加强监护。糖皮质激素•目前尚无证据证明糖皮质激素的治疗效果，对于部分重症患者可在给予免疫支持的情况下短期慎重使用。治疗建议•早发现、早休息、早治疗。•密切观察病情，筛选重症病例（神经系