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摘要：在过去的四年半中，多种实验性的生物治疗方法获得了商业注册。但是生物仿制药的出现，才是生物制品批准领域中的最大转变。在过去的四年半，新的生物药的批准率下降了。从2006年起，只有25个全新的生物药实体（NBE）在美国或欧洲批准上市；期间总共批准了58份申请（包括生物仿制药和“metoo”化合物）。现在商场上的生物药数目已经超过200个了。我们之前的调查发现，最大的变化来自于生物仿制药的崛起。在欧洲共批准了14个这样的产品，生物仿制药监管法规正在其它国家逐步确立，包括在美国。在过去四年商业注册的实验性的生物治疗中，包括了第一个癌症疫苗（预防和治疗性），第一个双特异性单克隆抗体。我们甚至还在期待第一个基因治疗产品的批准；基于小干扰RNA(siRNAs)、人类胚胎干细胞(hESC)和可诱导干细胞(iPS)的产品仍然很有前景。用于生产生物制品的体系种类也有了很大的进步：第一个由昆虫细胞和酵母(Pichiapastoris)细胞生产的产品；基于酵母和植物细胞的生产系统已用于生产基因工程改造过的糖基化的产品。生产上游和下游处理的流线性化改进也十分显著，特别值得一提的是可抛弃型系统的广泛使用。在接下来的部分，我将提供最近4年半（从2006年1月到2010年6月）新批准上市的生物药名单，类型及其针对的适应症。与之前的那篇文章一样，并没有包括组织工程产品，因为FDA将它划分为纯医药器械类型。新上市产品：在这四年半中，欧洲和美国批准上市的58个生物药中包括：30个激素、生长因子、调节分子，13个单抗类产品，4个血液相关蛋白，2个亚单位疫苗，9个其它类产品（包括融合蛋白和治疗用酶）。平均一年批准约13个产品上市表明该领域是充满生机的。进一步分析，这其中40%（25个）是全新生物药分子（NBE）；近50%（28个）是先前批准的生物药的仿制药、metoo化合物。此外，5个产品是新批准了适应症（2006年之前已批准了其它适应症）。[img]file:///C:/DOCUME~1/10474/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image001.jpg[/img]4年半中批准了25个全新生物药与先前文章相比并不容乐观（03-06三年间批准了27个；03年前半年批准了30个）。2008年特别令人失望，只有四个全新的生物药获得美国批准：Arcalyst，Cimzia，Nplate，Recothrom；除去这四个，欧洲实际上甚至没有全新生物药上市。虽然这样短期内的统计数据难以描绘出未来发展的大方向，但是可以看出批准上市的新生物药实体总数呈下降趋势，这是令人沮丧的。此外，这些新批准的生物药难以成为重磅炸弹级产品，因为许多产品是作为孤儿药开发的。只有四个产品：Arzerra，Removab，Provenge，Vectibix的适应症是癌症；另外有两个宫颈癌疫苗Cervarix和Gardasil是预防癌症的。生物仿制药和reformulated(类似药物)将大量涌入一个早已充满竞争的市场。例如，这期间共有八个EPOs的生物仿制药获得上市许可；而之前已经有五个EPOs产品。竞争将会相当激烈，即便EPO的市场份额约有100亿美元/年。与此类似，filgrastim(非格司亭)有6个仿制药上市，适应症是嗜中性白细胞减少症，将与市场上已有的三个filgrastim类产品展开竞争。[img]file:///C:/DOCUME~1/10474/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image003.jpg[/img]即便存在竞争，生物制药行业整体上仍然呈现显著的增长。2007年，生物药的总销售额为940亿美元，现已发展成为一个6000亿美元的制药产业。重组治疗性蛋白（不包括抗体）2009年总计销售额为610亿美元，单克隆抗体2009年销量增长380亿美元，达到990亿美元。在最为著名的重磅炸弹级产品中，治疗癌症的单抗占据了主要位置：Rutuxan，Herceptin，Avastin，Erbitux，Vectibix，此外还有靶点为TNF的Enbrel，Remicade，Humira和Cimzia。这两组产品2009年的销售额都达到了180亿美元。紧随其后的是，胰岛素及其类似物，总销量约133亿美元。排名第三的是EPOs类产品，2009年总销量为95亿美元。2009年全球生物药销量排行榜上，前十种有5个，甚至前五中有4个都是单抗类产品，印证了该类产品在生物药行业的杰出表现。（单品种药物全球销量top10排行中，单抗都能占4个（不算Enbrel）。）分开来看，四年半中欧盟批准了49个生物药。包括14个生物仿制药，8个reformulated或metoo产品，还有5个先前被美国批准的产品；所以实际上只有22个新生物实体。虽然欧盟监管系统对全新药物的上市要求作出了明确规定，四年半间仍有120个这样的产品获准上市，所以新生物实体只占总数的18%（与03-06年的数据22%相比，下降了）。四年半间，美国批准了21个新生物实体的上市要求。同期共有99个全新药物上市，新生物实体所占比例为21%（与03-06年的数据24%相比，也下降了）。同期美国批准了11个reformulated或metoo生物药上市，使得市场中类似药物达到了32个。仅看生物药批准数量，欧盟（49个）比美国（32个）多，主要是因为欧盟批准的生物仿制药更多。[img]file:///C:/DOCUME~1/10474/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image004.jpg[/img]除Recothromb外，这篇文章回顾时间内所有新批准的生物实体都是注射使用的。Recothromb（重组人凝血酶）的适应症为轻微手术中出血并直接应用在出血部位。辉瑞公司2006年获批的吸入式胰岛素产品Exubera可以说是吸入式生物药的分水岭，在Exubera撤市以后，NovoNordisk和Lilly也中断了研发吸入式胰岛素产品。仅有MannKind公司仍然坚持开发吸入式胰岛素产品Afrezza，FDA也开始对其产品进行上市审批。新批准的抗体[img]file:///C:/DOCUME~1/10474/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image005.jpg[/img]25个批准上市的新生物实体中有13个是抗体。2009年是值得纪念的一年，因为共有7个单抗产品通过审批在欧盟或美国上市。其中四个：Arzerra，Ilaris，Simponi和Stelara是全人抗体。之前仅有2个全人抗体获批，分别是Vectibix（2006年）和Humira（2000年）。另外值得注意的是Removab，它是上市的第一个双特异性抗体，由欧盟于2009年批准上市。虽然在这四年半间，13个单抗批准上市是令人高兴的一件事。但是这些产品要么是面对不大的市场需求，要么就是面对已有产品的激烈竞争。例如，Ilaris和Soliris都是孤儿药，而Cimzia和Simponi要面对先前上市的3个TNF-α抑制剂（Humira,Enbrel和Remicade）的竞争。TNF-α抑制剂主要是用于治疗风湿性关节炎和Crohndiease（炎症性肠病），这是一个利润丰厚的市场。现今全球的风湿性关节炎市场约为110亿美元，今年年底炎症性肠病的生物药治疗市场也将达到50亿美元。肿瘤疫苗批准的两个肿瘤疫苗也是里程碑事件。两个宫颈癌疫苗Gardasil和Cervarix针对的是人乳头瘤病毒HPV。HPV是宫颈癌的主要致病原因，宫颈癌是仅次于乳腺癌的女性第二大杀手。HPV通过性接触广泛传播，50%的年轻女性在被传播五年内变为sexuallyactive。两种HPV亚型HPV16和HPV18被认为是高度致癌的，导致了约70%的宫颈癌。平均每年全球新诊断出50万例宫颈癌，每年导致约30万人死亡。Cervarix是二价疫苗，含有重组的人乳头状瘤病毒亚型16和18衣壳蛋白L1，Gardasil是一种四价疫苗，含有HPV亚型6，11，16和18重组的衣壳蛋白。除了预防宫颈癌，Gardasil还能提供对生殖器疣的预防，因为90%的生殖器疣都是由HPV亚型6，11造成的。行业分析师预测这些疫苗的年销量可能超过10亿美元，即便这两种疫苗在全球推广过程中可能遭遇道德、宗教问题。第一个治疗性细胞疫苗Dendreon公司生产的Provenge，适应症是转移性前列腺癌，在经过艰辛的审批道路过后，于2010年获得批准在美国上市。Provenge用标记物CD52浓缩来自病人的细胞，用重组前列腺酸性磷酸酶-巨噬细胞集落刺激因子（PAP-GM-CSF）融合产物，体外激活来自病人的细胞，然后重新注入病人体内。因为这种自体细胞疗法面临生产扩大的难题，公司只计划在第一年里生产2000剂量的产品，只能为一小部分前列腺癌患者服务。生物仿制药早在2000年，欧盟就生物仿制药的批准上市制定了相关的法律。欧盟药物机构（EMA）发展了配套的主要法规和产品特异性的指导方针。欧盟要求生物仿制药必须提供和原研药的比较研究数据。生物仿制药的申请档案（相对于原研药）必须含有全程质量监督模块（比如说生产、检验的细节信息）和简略的临床、非临床数据模块。欧盟法规的全面性已经经过了14个生物仿制药的验证，包括2个人重组生长因子(hGH)，7个白细胞集落刺激因子（G-CSFs;filgrastims），5个EPO生物仿制药。证明了开发含大量糖基化复合物的生物仿制药的可行性。EPO有1个O-和3个N-糖基化位点，并且糖基可占到EPO分子量的40%。尽管具有如此的复杂性，EPO的生物仿制药展现出了与原研药相近的糖基化模式，并达到了欧盟生物仿制药的监管法规。但在本文回顾的2006-2010年间，欧盟拒绝、撤销了5个生物仿制药上市申请。如今，欧盟的人类药物产品委员会的生物仿制药监管者正在更新EPO仿制药的指导方针，以及完善卵泡刺激激素（FSH）、干扰素-β、单抗的指导方针。单克隆抗体的分子量、结构、功能的复杂性使得发展单克隆抗体药物的生物仿制药充满挑战。然而第一代单抗产品即将面临专利到期，包括：Herceptin,Rituxan,Remicade和Humira，巨大的市场价值使得它们成为生物仿制药的目标。尽管欧盟关于单抗的指导方针不会在近几个月完成，人类药物产品委员会已经在为开发单抗的生物仿制药提供系统的通告。[img]file:///C:/DOCUME~1/10474/LOCALS~1/Temp/msohtml1/01/clip_image007.jpg[/img]生物仿制药在美国的发展更为艰辛，但是在奥巴马总统签署生效的医改法案中，已经批准了其审批的大致架构。在未来几年，批准生物仿制药上市的步伐将大为加快。制药企业诸如Merck,Cangene,Sandoz,Teva,DrReddy’s和Biocon公司已经准备着抢占生物仿制药这块市场。其他地区，如加拿大也在发展生物仿制药监管法规，澳大利亚则直接采用欧盟的法规，日本、瑞士、土耳其和几个其他地区也采取相似的法规。现在仍然不知道，生产生物仿制药的投资回报与先前的争论、开发投入是否对等。生物仿制药可能比原研药节约10-30%的费用，但也有人预测原研产品仍将占据市场的大部分份额。2008年，欧盟的生物仿制药市场约6000万美元，估计到2013年，美国的生物仿制药市场将达到3000万美元。此外，生物仿制药在其他地区的市场也将占据相当的份额。全球生物仿制药的销售额在2007年已经超过了13亿美元（10亿欧元）。到2016年，价值约332亿美元（250亿欧元）的生物制品将失去专利保护。到时候在欧盟和美国，单克隆抗体和其他重磅炸弹级产品的仿制药出现会将生物仿制药市场份额。一些分析人士预测多个生物仿制药将会成为重磅炸弹级产品，到2017年将达到13亿美元（10亿欧元）的销售额。生产系统通过分析2006-2010批准的生物药，可以发现大部分生物药仍然是通过哺乳动物细胞和大肠杆菌生产的，这两者仍然是生物制药领