高尿酸血症及肾脏损害

痛风与高尿酸血症名词解释•痛风是由遗传性或获得性病因所致嘌呤代谢障碍，血尿酸增高伴组织损伤的一组疾病。•痛风发病的先决条件是高尿酸血症。•痛风和高尿酸血症的发病率呈上升趋势。名词解释•尿酸生成过多或排泄减少导致血尿酸浓度增高称为高尿酸血症。•尿尿酸排泄增多称为高尿酸尿症。•长期高尿酸血症可导致痛风性关节炎和痛风石。•高尿酸血症和或高尿酸尿症，均可使尿酸在肾组织沉积导致肾损害称为尿酸性肾病。尿酸的形成机理5-磷酸核糖+ATP5-磷酸核糖焦磷酸+谷氨酰胺1-氨基-5-磷酸-核糖（PRA)次黄嘌呤核苷酸(IMP)腺苷酸(AMP)核酸次黄嘌呤核苷次黄嘌呤黄嘌呤尿酸腺苷鸟苷酸(GMP)鸟苷鸟嘌呤核酸E3甘氨酸甲酸盐E7E5E6E6E8E8腺嘌呤E4E1PRPPE2尿酸的合成XOPRPPHGPRT嘌呤代谢过程中三个重要酶•磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶(PRPP)↑•次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转换酶(HGPRT)↓•次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶(XO)↑分泌50%重吸收98~100%6~12%40~44%重吸收少量重吸收少量重吸收堆积后可致肾结石尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经肾小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40--44%在S3段分泌后重吸收。尿酸的排泄尿酸/有机阴离子交换系统：存在于肾小管管腔侧刷状缘，与尿酸的重吸收有关。尿酸转运蛋白（UAT）：特异性转运尿酸，在肾小管上皮及大部分体细胞均有分布。为电压敏感性转运蛋白。当敏感区电压达到一定数值时，通道开放，尿酸分泌至细胞外。尿酸转运的分子机制Na+偶联转运系统尿酸在人体的转运外源性尿酸肾脏排泄600mg/日内源性尿酸80%20%每天产生750mg尿酸池(1200mg)肠内分解200mg/日进入尿酸池60%参与代谢（每天排泄约500~1000mg)2/31/3血尿酸浓度•正常血尿酸浓度男性150~420umol／L(2.5~7mg/dl)女性100~360umol／L(1.7~6mg/dl)•高尿酸血症男性420umol／L(7mg/dl)女性360umol／L(6mg/dl)高尿酸血症的流行病学新生儿出生后24小时内血中尿酸盐浓度上升，约3天后达稳定状态且一直持续至青春期。青春期以前的男子平均值约3.3mg/dl。青春期后，男性血中尿酸值增加较女性快，然后维持高峰恒态，其值约5.2mg/dl，至中年后，血尿酸值逐渐增高。青春期后，女性血尿酸值上升不明显，于更年期后迅速上升达到与男性相似的水平。这可能与雌激素的代谢有关。患者多为肥胖体型，常合并高血压病、高甘油三酯血症等。血肌酐水平、饮酒、饮食习惯等因素可以影响血尿酸。国内方圻于1980年在北京、上海、广州三大城市对健康成年人进行了血尿酸情况调查，其结果低于同时期欧美和日本成年人的水平，但随后的1987、1989的调查发现血尿酸浓度有逐渐增高倾向,这与饮食习惯改变有关。高尿酸血症的流行病学中国的尿酸流行病学研究年代样本年龄范围SUA均值高尿酸血症患病率198050220~60Ｍ:4.4±1.01.4%F:3.4±0.91.3%1987-1988352040~58Ｍ:5.8±??F:4.7±??1997101715以上Ｍ:5.7±1.314.2%F:4.4±1.17.1%199981025~64Ｍ:5.9±1.717.7%F:4.6±1.410.8%高尿酸血症患病率变化趋势1.41.314.27.117.710.805101520男性女性198019971999（患病率%）＊方圻等：中华内科杂志22：434＊＊杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）＊＊＊血清尿酸平均水平的变化趋势4.43.45.74.45.94.60246810男性女性198019971999（均数(mg/dl)）方圻等：中华内科杂志22：434杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）高尿酸血症与年龄北京地区人群1999年危险因素抽样调查结果（年龄：25~64岁）31816180710150246810121416182025-3435-4445-5455-64男性女性患病率（%）年龄ⅰ历经20年的研究7978例轻到中度高血压的患者，平均6.6年的随访平均血压入选时：152.5/95.6mmHg治疗中：138.9/85.4mmHg血尿酸水平男：0.399±0.0893mmol/L女：0.321±0.0833mmol/LHypertension.1999;34:144-150vs血尿酸升高患者多伴有肥胖、高血压、肾功能减退及服用利尿剂。心血管疾病发生率高，共发生548例心血管事件（183例死亡）。心血管事件与血尿酸水平呈显著的正相关，危险度达1.22（在血肌酐、体重指数、利尿药等心血管疾病的危险因素已经稳定的情况下）。尽管血压已得到较好控制，但在治疗过程中血尿酸水平与心血管事件呈显著的直接相关。结论Hypertension.1999;34:144-150高尿酸血症作为高血压和心血管疾病的危险因素对于非糖尿病患者：高尿酸血症与心血管疾病的发生有关。高尿酸血症是高血压的独立预报因子。高尿酸血症或痛风也可以独立预报冠状动脉疾病的进展。原发性高血压、糖耐量降低肥胖老年、黑种人酒精、铅中毒环孢霉素、利尿剂高尿酸血症的常见相关因素Breckenridge报道，高血压/高尿酸血症患者冠状动脉疾病和脑血管事件危险性比高血压/正常血尿酸患者高3~5倍。血尿酸水平与缺血性心脏病和冠状动脉疾病的血管病变呈正相关。高尿酸血症作为高血压和心血管疾病的危险因素Framingham的研究发现，它主要表现于男性痛风患者，但在最近的研究中（FirstNationalHealthandNutritionExaminationStudy）发现在女性高尿酸血症患者中也是如此。高尿酸血症的成因•尿酸生成过多•尿酸排泄减少(90%)•混合性尿酸合成增多因素特发性次黄嘌呤磷酸核糖转移酶缺乏PRPP合成酶活性溶血淋巴增殖性疾病骨髓增生性疾病真性红细胞增多症银屑病Paget’s病III、V、VII型糖原累积病横纹肌溶解运动饮酒肥胖高嘌呤饮食此时尿尿酸增多尿酸排泄下降因素特发性肾功能不全多囊肾隐匿性糖尿病高血压酸中毒乳酸糖尿病酮症饥饿性酮症铍中毒结节病铅中毒甲旁亢甲减Bartter综合征Down综合征药物水杨酸盐（2g/d)利尿药左旋多巴乙胺丁醇吡嗪酰胺烟酸环孢素饮酒混合性因素•葡萄糖-6-磷酸酶缺乏•果糖-1-磷酸醛缩酶缺乏•饮酒•休克肾脏清除减少导致的血清尿酸水平增高比单纯血清尿酸水平增高更为常见血尿酸增高的原因•最为重要的机制之一是小管分泌受抑制而引起高尿酸血症。约80%左右是与尿酸分泌不足有关。这种情况见于阴离子转运系统受抑制，最重要的抑制因子有乳酸和酮酸类。干预这个转运系统会导致尿酸水平的急性变化。•肾脏排泄受损也可使血尿酸水平增高。其主要机制是滤过率降低。•尿酸净重吸收增加可发生在容量降低的情况下，这是利尿剂引起高尿酸血症的机制之一。高尿酸血症的分类类型尿酸代谢紊乱遗传特性类型尿酸代谢紊乱遗传特性原发性继发性（一）原因未明（一）伴有嘌呤合成增多1.尿尿酸排出正常产生过多和/或肾清除减少多基因性1.HGPRT完全缺乏产生过多；LeschNyhan综合症X-伴性2.尿尿酸排出增多产生过多，有或无肾清除减少多基因性2.葡萄糖6-磷酸酶缺乏产生过多和肾清除减少；糖原累计病I型（VonGierke病）常染色体（二）伴有酶及代谢缺陷（二）伴有核酸转换增加产生过多；如慢性溶血性贫血；红细胞增多症，骨髓增生性疾病及化疗时或放疗时1.PRPP合成酶活性增加产生过多；PRPP合成增加X-伴性（三）伴有肾清除尿酸减少肾功能减退；由于药物、中毒、或内源性代谢产物抑制尿酸排泄和/或再吸收增加2.HGPRT部分缺少产生过多；PRPP浓度增加X伴性痛风、尿酸性肾病的发病机理高尿酸血症是痛风发病的基础当尿酸盐结晶从滑膜进入关节腔，巨噬细胞吞噬晶体后释放出炎性物质导致严重的炎症反应，表现为急性关节炎，即痛风性关节炎。尿酸盐结晶沉积到骨骼、软骨、肌腱、关节周围软组织及肾脏等部位，导致结节肿、高尿酸肾病、肾结石等。痛风的临床表现痛风患者的自然病程及临床表现1.无症状高尿酸血症期2.痛风性关节炎和/或痛风性肾病发作期3.发作间歇期4.痛风石形成期痛风患者常伴有冠心病、脑血管和高血压等疾病，约25％的痛风患者死于心脏和血管意外。很多病人在首次痛风发作前很多年就会出现血尿酸水平增高。尿酸在血清中的溶解度为7mg/dl,尿酸水平越高，痛风发作的危险越大，但有些病人痛风发作时血尿酸水平却“正常”，还有病人虽然血尿酸水平很高，但从未发作过痛风（表1）。表1血尿酸水平与痛风发病率比较尿酸水平痛风发病率9.07.0~8.9%7.0~8.90.5~3.7%7.00.1%无症状高尿酸血症期痛风第一次发作通常在40岁左右，单纯的高尿酸血症通常没有症状。急性痛风性关节炎•60％~70％首发于拇趾跖关节，反复发作逐渐影响多个关节，大关节受累时可有关节积液。最终造成关节畸形。•急性痛风发作通常出现在夜间或清晨，通常在几小时内达到顶峰，常不能被触及，皮肤发红发亮，并会导致脱屑。以下关节常会发生痛风–足跟–踝关节–膝关节–肘关节–腕关节–指关节痛风发作通常会持续数天，并且可自行缓解。痛风间歇期此期通常无明显症状，仅表现为血尿酸水平增高。如间歇期不降低血尿酸浓度（5-6mg/dl)，随着时间的推移，痛风发作会愈加频繁，且持续时间更长，症状更重。1年62%1~2年16%2~5年11%5~10年6%10年内无发作5%第一次发作与二次发作的间隔痛风间歇期痛风石形成如果痛风不进行治疗，将会失去行动能力。现在大多数病人因早期的诊断和治疗而幸免于此痛风石关节畸形尿酸盐结晶痛风的诊断标准具备以下三项中一项者可以确诊①关节液白细胞内有尿酸盐结晶②痛风结节针吸或活检有尿酸盐结晶③具有美国风湿病协会(ARA)关于急性痛风性关节炎诊断标准12项中6项以上者美国风湿病协会(ARA)急性痛风性关节炎诊断标准•1次以上急性关节炎发作•炎症表现在1日内达高峰•单关节炎•关节发红•第一跖趾关节肿痛•累及第一跖趾关节的单侧发作•单侧跗骨关节受累美国风湿病协会(ARA)急性痛风性关节炎诊断标准•可疑痛风石•高尿酸血症•X线，关节内不对称性肿胀•X线，骨皮质下囊变不伴骨糜烂•关节液无菌生长痛风的诊断标准具备以下三项中其中一项者亦可确诊①典型急性发作单关节炎之后有一无症状间歇期②持续的高尿酸血症③用秋水仙碱治疗关节炎可迅速缓解尿酸性肾病急性病变--急性肾功能衰竭尿酸盐结晶梗阻药物导致的间质性肾炎慢性改变慢性间质性肾炎结石梗阻感染药物相关性肾病高尿酸肾病的形态学改变•该病通常与痛风性关节炎无关。最常见于儿童恶性血液病。•主要表现为高尿酸血症和特征性的高尿酸尿症，脱水及低pH尿也是常见的相关临床表现。•由于肿瘤细胞坏死导致嘌呤分解急剧增加，尿液中尿酸浓度增高形成过饱和状态，尿酸沉积在肾小管中形成晶体或雪泥样沉积物，导致梗阻及急性肾衰。•这些损害大多数呈一过性改变，如果得到恰当的治疗，肾功能可恢复正常。急性高尿酸性肾病•慢性尿酸性肾病早期表现为轻到中度蛋白尿，有或无镜下血尿，血尿酸增高。•肾功能正常的尿酸性肾病患者尿中尿酸排出量增多，肾功能衰竭时排出量减少。•早期的肾功能变化仅为浓缩功能的减退，以后逐渐影响肾小球滤过功能。•痛风性关节炎患者，约90%有肾功能不全。•轻度高尿酸血症不影响肾功能或仅有轻度肾功能受损，持续严重的高尿酸血症肾功能则有明显受损。临床表现高尿酸血症的肾脏病理改变尿酸盐沉积•慢性尿酸性肾病常有痛风及尿酸性肾结石。•常合并高血压及肾盂肾炎。•查体常可以发现皮下结石和典型的痛风性关节炎•高尿酸血症单独存在时一般不会出现肾功能不全，但当伴有高血压、动脉硬化、糖尿病、高脂血症时，可出现进行性氮质血症。临床表现高尿酸肾病的形态学改变•经典的痛风性肾病，痛风石在皮髓交界处及髓质深部沉积。•