肿瘤血管形成

肿瘤血管形成Angiogenesis概述肿瘤血管形成指肿瘤细胞诱导的微血管生长以及肿瘤中血液循环建立的过程。肿瘤血管形成是肿瘤发生、生长和浸润与转移的重要条件。肿瘤血管形成在肿瘤发展中的重要地位及抗血管生成治疗肿瘤的作用成为肿瘤治疗的一个全新的领域。血管生成抑制剂有可能成为抗肿瘤治疗的主要药物。血管发生胚胎发育形成原始血管结构血管形成由出芽方式继续增生分化出新生血管血管生成Cap基底膜降解，EC迁移、增殖形成管状结构，基底膜及血管贯通肿瘤血管形成过程血管形成（1）原血管基底膜的酶解（2）内皮细胞的迁移（3）内皮细胞的增殖（4）新生毛细血管的成熟器官化构建肿瘤无血管形成的支持就不能进一步增长血管前期肿瘤生长休眠期直径小于1~2mm肿瘤生长过程血管期瘤体积增大，浸润、转移有诱导血管形成的能力肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响，又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。肿瘤血管形成的特征（1）失控性肿瘤新生血管出现迅速，生长快，并呈持续性，10%~20%的肿瘤血管内皮细胞始终处于DNA合成状态，这种持续的血管生成是由肿瘤组织血管生成生长因子持续高水平释放所造成的。（2）不成熟性不规则、窦状壁薄、BM膜厚薄不一、断裂、碎片或缺乏。内皮细胞超微结构中管样小体明显增多，细胞之间连接松散。部分毛细血管壁缺乏内皮细胞。很少进化为成熟的小动脉或小静脉，不具有收缩功能，不受神经体液调节。对正常血管有活性的物质对该血管不起作用（如乙酰胆碱、血管紧张素Ⅱ、温度等）。（3）血管异常生长肿瘤不同区域的血管有不同形态反映了肿瘤生长不同时间内微血管变化状态与癌细胞生长、增殖不均匀有关生长方式：I.新生的血管从肿瘤外围长入肿瘤中，并相互吻合形成外围血管网，再进一步分支进入肿瘤深部；II.新生的血管网直接进入肿瘤中央，呈树枝状向外分支；III.肿瘤细胞分裂增殖直接形成肿瘤血管，随肿瘤长大血管不断地向外延伸，并于外围血管网相连。（4）在肿瘤血管形成前期与机体内原先的血管采取了共生方式，而不是相互抵抗破坏，因而没有引起中央坏死，血管外周也没有血管生成。（5）肿瘤中血供与血流速度不同肿瘤中有细胞丰富区、边缘区、半坏死区和坏死区，各区血供不尽相同，半坏死区与坏死区血流明显减少减慢，非坏死区血流速度可以快于正常组织。大肿瘤血流速度的均值低于小肿瘤，在大肿瘤内血管内皮细胞的营养供给少，肿瘤中实际增加的效应血管管径小，血流慢，营养耗尽。（6）癌细胞更新速度快于内皮细胞发生缺氧性坏死癌细胞增生、癌内缺乏淋巴管网，瘤体间流体静脉压升高、压迫小血管，使瘤内血流量仅为正常的1~10%。瘤细胞无氧酵解产生大量H+，使肿瘤中存在着不同程度的低营养、低pH值、低氧的三低细胞群。肿瘤微循环较肿瘤生长表现出低效和相对不足，肿瘤组织特别是中心部位常常因为缺血缺氧而坏死。（7）较大的癌块中间动静脉分支吻合可形成血管湖，这些统称为肿瘤相关性血管病变。（8）血管内皮细胞的异质性是其突出的生物学特征主要表现在内皮细胞的结构、功能、抗原成分或/与代谢特点上。在某些器官的肿瘤组织中，其血管内皮细胞仍保留着该器官的抗原性（如脑、卵巢、肺癌的血管内皮细胞具有这些肿瘤细胞表达的抗原），说明内皮细胞表面抗原来源的部位可能在肿瘤转移时的选择性黏附、体液因子的区域性释放中发挥作用，或由这些肿瘤细胞演化为内皮细胞。促肿瘤血管生成的生长因子血管内皮细胞生长因子(VEGF)碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)CD105（endoglin，EDG）VEGF促血管生成的机制VEGF以旁分泌方式作用于内皮细胞，促其分裂、增殖、趋化。诱导血管内皮中窗孔和囊状空泡的形成，增加血管通透性，促使血浆蛋白外渗，提供血管生成的基质和肿瘤细胞生长的微环境。诱导内皮细胞表达和分泌多种蛋白酶，对降解血管基底膜和ECM具有重要意义。通过诱导Bcl-2、survivin等抗凋亡分子的表达，抑制内皮细胞凋亡，促进血管的生成。诱导内皮细胞生成和释放bFGF，增强多种促血管生成因子效应。BFGF与肿瘤血管生成bFGF通过2种途径参与肿瘤血管形成：I.通过调节内皮细胞的活性。bFGF穿透内皮细胞释放蛋白水解酶消化ECM，并且bFGF对内皮细胞有趋化性。II.诱导VEGF的表达及与VEGF的协调作用，VEGF也可诱导内皮细胞生成释放bFGF。同时VEGF体外促血管生成的作用以及诱导纤溶酶原激活物（PA）的能力有赖于内皮细胞产生的bFGF。CD105在肿瘤血管生成中的作用参与肿瘤血管生成正常水平的CD105是血管生成所必须的。是内皮细胞增殖的标志与CD34、CD31、Ⅷ因子相比，CD105更能反映内皮细胞的增殖状态，是目前衡量内皮细胞增殖状态较准确的指标。是新生血管的标志CD105仅在处于增殖状态的肿瘤组织血管内皮细胞上强表达，而在正常组织血管内皮细胞上表达较弱或无表达。肿瘤血管生成抑制因子I.血管抑素：氨基酸序列分析提示血管抑素与纤溶酶原N末端的第98位氨基酸残基到440位氨基酸残基内有98%的同源性片段。II.纤溶酶原：具有5个三环结构，具有显著抑制血管生成的作用。III.内皮抑素：有更强的抗肿瘤血管形成作用。有效浓度的内皮抑素可限制肿瘤生长，使肿瘤处于休眠状态或使肿瘤退化到难以测量到的微小体积，而不产生耐药性。肿瘤血管形成与肿瘤的浸润转移对于绝大多数肿瘤来说，仅约1/1000的肿瘤细胞具备浸润转移能力。原发肿瘤细胞必须获得进入血管系统的途径，能够在循环中生存、靶器官微血管内着床、进入靶器官和诱发靶器官内的血管形成，才能完成转移；而且，转移瘤的细胞扩散再导致新的转移瘤的形成，同样需要经过这一连锁过程。新生毛细血管由于基底膜不完整且存在渗漏现象，为肿瘤转移提供了阻力较小的通道。而且，内皮细胞分泌的胶原酶和纤溶酶原激活物加强了毛细血管突起部的浸润趋化行为。实际上，这些“浸润性”毛细血管“吞噬”肿瘤细胞的行为，使肿瘤细胞更容易转移而扩散。肿瘤的血管形成能加强生长活跃的周边部位肿瘤细胞与淋巴管的密切接触；或者增加淋巴静脉管的数量使更多的血管内微转移细胞团进入淋巴细胞。