三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索

三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索乳腺癌分子亚型PNAS2001；98（19）10869–10874LuminalALuminalBLuminalCNormalbreastlikERBB2+Basal-like三阴性乳腺癌预后差NEnglMed2010；363:1938-48三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌:从远处复发到死亡的中位生存时间22个月9个月DentR,TrudeauM,PritchardK,HanaW,NarodS.etal.ClinicalCancerRes2007“三阴性”其他类型乳腺癌三阴性乳腺癌无特异性化疗方案现有的针对三阴性乳腺癌辅助化疗方案•CEF/EC•TAC•AC-T•TC三阴性乳腺癌不能选择靶向治疗，是否有更优的化疗方案？铂类对于三阴性乳腺癌新辅助化疗的作用临床试验试验分期No.(TNBC)治疗方案三阴性患者结局Sikov(2009)II(n=12)新辅助Carbo-Pvscarbo-P-HpCR=67%Torrisi(2008)II(n=30)新辅助TNBCE-Cis-FPpCR=40%;ORR=86%Silver(2010)II(n=28)新辅助TNBCCispCR=22%Uhm(2009)II(n=36)转移性乳腺癌Carbo-P或Cis-PORR37.5%Carbo=卡铂;Cis=顺铂;E=表柔比星;F=5-FU;H=曲妥珠单抗;P=紫杉醇.Iniparib(BSI-201)联合吉西他滨/卡铂(G/C)治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC)III期临床研究吉西他滨1000mg/m2,IV,d1,8;卡铂AUC2,IV,d1,8Iniparib5.6mg/kg,IV,d1,4,8,11在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组RN=261GC+Iniparib*（GCI）q3wN=258吉西他滨+卡铂（GC*）q3wIV期三阴性乳腺癌ECOGPS0-1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受的化疗情况进行分层一线二/三线主要终点：OS,PFS两者之一达到即为阳性次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学*疾病进展后允许交叉至GCI组O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007PARP抑制剂联合GC方案化疗治疗晚期乳腺癌并不能延长患者无病生存和总生存(ITT人群)O'Shaughnessy,etal.2011ASCO.Abstract#1007小肠肝脏卡培他滨5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5‘-DFCR=5’脱氧氟胞苷;5‘-DFUR=5脱氧氟尿苷;CyD=胞嘧啶脱氨酶;CE=羧酸脂酶紫杉类，环磷酰胺+希罗达肿瘤内激活，选择性生成5-FU晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药获得更长TTP4.26.1XT(n=255)Docetaxel(n=256)HR=0.652Log-rankp=0.00010246810121416182022242628EstimatedprobabilityMonthsO’ShaughnessyJetal.JClinOncol2002;20:2812–231.00.80.60.40.20晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药延长总生存期MilesDetal.ClinBreastCancer2004;5:273–8Minimumfollowup=27months11.514.5XTDocetaxelHR=0.777Log-rankp0.0104812162024283236404448EstimatedprobabilityMonths1.00.80.60.40.20蒽环耐药晚期乳腺癌一线选择方案XT希罗达可否加入辅助化疗方案中？表柔比星、多西他赛和希罗达三药联合新辅助化疗的Ⅲ期临床试验（ABCSG-24)Epirubicin75mg/㎡anddocetaxel75mg/㎡i.vevery3weeks;capecitabine1,000mg/㎡b.i.d.p.o.for14daysevery3weeksAllpatientsreceivepegfilgrastim6mgs.c.onday2N=512BIOPSYStratification•Menopausalstatus•Hormonereceptorstatus•Grade•HER2status•CentreRANDOMISATIONEpirubicinDocetaxelCapecitabine×6EpirubicinDocetaxel×6HER2negativeHER2positiveHER2positiveHER2negativeN=89RADOMISATIONTrastuzumabNoTrastuzumabSURGERYTNBC亚组分析结果：ABCSG-24研究TNBC患者达到pCR的机会显著大于TNBC患者（OR=5.29,95%CL:3.22-8.68，P＜0.0001），不论方案方案pCR，n（%）OR（95%CL）P值TNBC（n=122）非TNBC(n=348)ED+C或ED48(39.3)38(10.9)5.29(3.22-8.68)＜0.0001ED+C29(47.5)23(13.2)5.95(3.05-11.59)＜0.0001ED19(31.2)15(8.6)4.80(2.25-10.23)＜0.0001在所有的研究人群，最高的pCR率发生在接受含卡培他滨治疗的TNBC患者（47.5%vs13.2%）TheTriple-NegativeParadoxTNBCismorelikelytorespondtoneoadjuvantchemonthery(pCR22%versus11%)Despitethis,TNBCisassociatedwithpooroutcomes,especiallyinthenon-pCRpatientsLiedtkeCetal.JClinOncol.2008Mar10;26(8):1275-81希罗达在乳腺癌辅助治疗的探索•对比蒽环/紫杉基础上加入希罗达治疗中高危EBC的疗效及安全性•随机、开放、多中心III期临床试验-FinXX:XT-CEX-USO:AC-XTSABCS2010FinXX患者特征：90％淋巴结阳性特征T/CEFTX/CEX年龄(range)53(27-65)52(26-65)绝经前(%)4443肿瘤大小(pT,%)1or293943or476淋巴结(pN,%)pN01011pN+9089病理分级(%)1/2/311/47/4212/48/40ER阳性(%)7677PgR阳性(%)6163HER2阳性(%)19191JoensuuHetal.LancetOncol2009;10:1145-51USO患者特征：70％淋巴结阳性AC→TAC→XT年龄(range)51(26–70)50(26–72)绝经前(%)571(44)586(45)TNM分期T,n(%)T1484(37)492(38)T2713(55)732(56)T3103(8)82(6)阳性淋巴结数,n(%)0400(31)392(30)1~3621(48)637(49)4283(22)278(21)组织学分级G198(8)115(9)G2406(31)419(32)G3710(54)677(52)不详83(6)86(7)ER/PR状态,n(%)ER+/PR+681(52)667(51)ER+/PR-136(10)141(11)ER+/PR-467(36)476(36)HER2阳性n(%)174(13)160(12)三阴性n(%）384(29)396(30)FinXX设计随机III期辅助治疗中高危乳腺癌临床试验随机分组N=1,500分层：-中心-淋巴结数量-HER2状态D80D80D60D60D60X900X900X900D80C600E75F600C600E75X900X900X900放疗AI*/三苯氧胺治疗5年(ER+ve)放疗AI*/三苯氧胺治疗5年(ER+ve)03691215希罗达剂量：900mg/m2bid,d1-14,q21d*AI用阿那曲唑周USO(NO17629):随机III期辅助治疗高危乳腺癌临床试验年龄18-70岁可手术切除未发生转移淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性N=2661AC(4个疗程）A:60mg/m2C:600mg/m2T(4个疗程）T:100mg/m2d1，q3wAC(4个疗程）A:60mg/m2C:600mg/m2XT(4个疗程）T:75mg/m2d1X:825mg/m2bidd1-14,q3w,p.o.主要研究终点：无疾病生存（DFS；乳腺癌首次复发或死亡）次要研究终点：OS，安全性注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗（102/334HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗）USO数据分析计划的调整•研究设计终期分析518例事件，以实现80%的DFS检测风险比为0.78•低的事件发生率导致对统计分析计划的修正，由事件驱动改为时间驱动（中位随访时间最长5年；预期300个事件发生）-研究检测DFSHR为0.78的效能降至57%USO研究的结果USO(NO17629)疗效：无疾病生存1.00.80.60.40.20061218243036月4248546066727884No.left:AC→T13041247121211651131109410651023943780589410265851AC→XT13071243121611791135109710711041967820638472297944HR0.84[95%CI:0.67-1.05]P=0.125治疗组AC→XTAC→T87%AC→T89%AC→XT生存率USO(NO17629)疗效：总生存显著改善1.00.80.60.40.20生存率061218243036月4248546066727884HR0.68[95%CI:0.51-0.92]p=0.011治疗组AC→XTAC→T92%AC→T94%AC→XTNo.left:AC→T1304126412411215119011551129109910188606584693051011AC→XT1307125012341213118211551129110910428997035203331135O’ShauhnessyetalSABCS2010USO(NO17629)探索性分析：远处DFS差异，最终影响总生存主要分析DFS*探索性分析远处DFS§发生事件的受试者，n(%)AC→T(n=1304)164(12.6)151(11.6)AC→XT(n=1307)140(10.7)123(9.4)P值0.1250.0067HR[95%CI]0.84[0.67–1.05]0.80[0.63–1.02]*DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡§远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）USO(NO17629)亚组OS(ITT:计划内分析）TNBC显著改善01-3≥4所有亚群白人黑人西班牙人阴性阳性阳性阴性是否偏AC→XT偏AC→T所有范围阳性淋巴结种族ER/PR状态HER2状态三阴性乳腺癌0.20.40.612345610风险比NHR95%CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42