危重病多发性神经病

危重病性多发性神经病与危重病肌病前言重症监护病房（intensivecareunit,ICU）中危重病患者普遍存在不同程度的呼吸肌无力、四肢无力、深反射减弱等症状，导致病人撤机困难，住院时间长，是造成ICU医疗资源浪费的主要原因之一。对此，国外学者提出了危重病多发神经病（criticalillnesspolyneuropathy,CIP）和危重病肌病（criticalillnessmyopathy，CIM）的概念。一、定义危重病性多发性神经病（CIP）脓毒症和多器官功能障碍综合征（multipleorgandysfunctionsyndrome，MODS）的患者中有约70%~80%继发呼吸肌无力、四肢无力、深反射减弱或消失等症状，经过电生理学检查，将此类具有相同特征的疾病定义为CIP。目前多数观点认为CIP是以原发性感觉运动神经纤维轴索变性和伴随骨骼肌去神经支配为特征的急性轴索型多发神经病，常累及周围神经，表现为四肢对称性末梢型感觉障碍，下运动神经元瘫痪的神经肌肉综合征。一、定义危重病肌病（CIM）CIM是危重病人肌无力和肌麻痹引起的急性原发性肌病，以骨骼肌本身或神经-肌肉接头间传递障碍为特征，主要表现为肌肉萎缩和坏死。过去曾使用过急性肌病（acutemyopathy，AM）、急性四肢瘫痪性肌（acutequadriplegicmyopathy,AQM）、急性坏死型肌病（acutenecrotizimyopathy,ANM）等名称。新的名词1、危重病多发神经病和肌病（criticalillnesspolyneuropathyandmyopathy,CIPNM）2、危重病多发神经病肌病（criticalillnesspolyneuromyopathy，CIPM）、3、危重病肌病和多发神经病（criticalillnessmyopathyandneuropathy,CRIMYNE）、4、危重病神经异常症（criticalillnessneuromuscularabnormalities,CINMAs）。二、流行病学2.1CIPCIP的发病率至今未统一，其决定于危重病人的原发病、诊断标准和是否适时的检查，有报道超过50%的危重病人因为CIP而延长住ICU时间，70%-80%的脓毒症、脓毒症休克和MODS病人、100%的严重脓毒症和昏迷病人发生CIP。但是许多病人因为诊断困难而被排除在统计在外，造成数据的偏倚。二、流行病学2.2CIM、CIM发病率的统计同样受危重病人的原发病、诊断标准和是否适时的检查所限制，过去认为CIM较CIP少，0.09%的所有ICU病人、7%的肝移植病人、近30%的机械通气病人发生CIM。最新的文献报道CIM和CIP一样普遍存在。受制于原发病的干扰和缺乏大样本的研究，一些小样本关于CIP和CIM病死率的报道显得没有说服力。如有报道革兰阴性菌感染所致脓毒症和MODS是其发病的危险因素，年龄超过60岁和急性肾功能衰竭是影响预后的单独危险因素。三、危险因素3.1多脏器功能衰竭不少研究发现多脏器功能衰竭是CIP和CIM的危险因素,多脏器功能衰竭持续时间长者易发生CIP和CIM。三、危险因素3.2药物（1）皮质类固醇激素剂量有关大剂量皮质类固醇激素(总量至少1000mg的甲基强的松龙)时,是发生CIP和CIM的危险因素;小剂量皮质类固醇激素(如氢化可的松240mg/d,总量不详)时,则不会增加CIP和CIM的发生率。（2）神经肌肉阻滞剂及氨基糖苷类抗生素与CIP和CIM的关系,各家报道亦不相同。总之,对危重患者应用上述药物时应注意观察是否发生CIP和CIM。三、危险因素3.3年龄年龄大的发生多3.4血糖高血糖可能是发生CIP和CIM的危险因素。高血糖并非是发生CIP和CIM的独立危险因素。高血糖可能仅是一个反映系统性炎症反应综合征(SIRS)存在及严重程度的指标,而并不是独立危险因素四、病因与发病机制目前病因与发病机制尚未阐明，但大多危重病人都可以发生CIP和CIM，认为与脓毒症和MODS、ARDS、机械通气、使用非去极化肌松药、使用激素、氨基酸代谢、血糖异常、肠外营养、低蛋白血症、电解质异常、移植、女性和遗传等因素有关。四、病因与发病机制4.1CIP脓毒症和MODS是导致CIP的最主要原因。MODS病人发生CIP的机制，认为微循环异常、内皮细胞损害、E-选择素、能量代谢等因素对CIP起重要作用。CIP与脓毒症的关系密切，这可能与脓毒症病人周围微循环障碍、炎性因子作用、神经水肿、电解质异常、高代谢状态等因素有关。微循环障碍认为可引起外周神经损害和器官功能障碍，E-选择素的高效表达引起TNF-a和IL-1等炎性分子释放，导致组织损伤。四、病因与发病机制4.2CIM近年来，许多研究致力于为什么骨骼肌拥有正常的结构而兴奋性降低的研究。Rich等做了一系列的去神经支配的动物实验表明这可能是多种原因共同作用的结果：去神经支配引起静息电位减少、氯离子、钠离子电压门控通道快速失活形成负电位。最近的研究也证明钠离子电压门控通道快速失活在CIM的发病中有重要作用。线粒体功能失常可能是引起骨骼肌功能减退的另一原因。脓毒症病人的严重程度和骨骼肌线粒体功能失常、ATP消耗、谷胱甘肽消耗、NO产生密切相关。NO、活性氧等可破坏Ⅰ型复合呼吸链的功能，细胞内抗氧化剂的易化扩散减少谷胱甘肽水平，而Ⅰ型复合呼吸链功能的抑制降低了线粒体产生ATP的功能。所以线粒体功能失常可以解释由脓毒症引起的肌功能或者说是外周神经功能低下。但是能量衰竭与骨骼肌跨膜静息电位和钠离子通道是否相关至今未能阐明。四、病因与发病机制CIP和CIM的发病机制尚不明确,大多认为与SIRS有关[5]。当发生SIRS时,机体会产生许多细胞因子,其中一些因子具有神经毒性或肌肉毒性。Friedrich等[5]在CIM患者的血清中发现了一种内源性、相对分子质量小于10000的活性因子,这种因子能阻断钙离子向肌浆中扩散并降低肌细胞膜的兴奋性。同样,Druschky等[17]在CIP患者的血清中也发现了一种相对分子质量小于5000的活性因子,这种因子对体外培养的神经元具有毒性作用。除了细胞因子对神经肌肉的直接损害外,SIRS时尚存在微循环障碍,包括血管自动调节机制失调和微血管通透性增加,从而影响周围神经及肌肉组织的血供而易致CIP和CIM。五、临床特点5.1CIPCIP的症状常非特异性地表现为肢体软弱无力、肌肉消耗萎缩、肢体末端感觉缺失或异常、深部腱反射减弱或消失。如有膈神经受损，则表现呼吸无力。但如果合并有中枢神经系统损害，则引起椎体束功能障碍，深部腱反射正常或亢进。临床上，许多ICU病人因为危重病症状缓解，肺功能正常而无发脱机才引起医生注意。五、临床特点5.2CIMCIM同CIP一样，往往因为危重病情掩盖了CIM的临床症状，加之许多危重病人常有意识障碍和原发中枢神经损害，导致了临床医生忽略CIM的存在。直到1997年才报道了第一例CIM病人。CIM主要发生于严重肺部疾病、使用非去极化肌松药和激素的危重患者。在典型病例，常表现为四肢肌肉松弛、轻瘫，呼吸肌无力伴肌肉消耗，眼外肌麻痹。肢体感觉无障碍，但深部腱反射减弱或消失。六、诊断6.1CIP①腱反射减弱②颅内神经相对无影响；③末梢感觉神经异常；④针式EMG显示运动-感觉动作电位振幅严重降低；⑤正常的传导速度；⑥最大负荷刺激有充分的肌颤波；⑦排除格林-巴利综合征（gullain-barresyndrome,GBS）、慢性炎症脱髓鞘多发神经病（Chronicinflammatoryidiopathicdemyelinatingpolyneuropathy，CIDP）等其他脱髓鞘神经病。六、诊断6.2CIM①伴腱反射减弱或消失的四瘫（主要是近侧肢体）；②血清肌酸激酶（creatinekinase，CK）升高；③与感觉神经动作电位比较，运动神经动作电位可以出现低幅、宽波或缺省；④重复刺激反应减弱；⑤未使用长效肌肉松弛药；⑥肌膜电刺激无反应；⑦针式EMG有正尖波、纤震波，短暂的低幅运动动作电位。七、鉴别诊断CIP与CIM相互鉴别较困难，还需要与其他肌无力现象鉴别，如GBS、CIDP、卟啉病、肌无力危象、肉毒杆菌中毒、有机磷中毒、电解质异常引起的肌无力、长期使用肌松药、糖尿病多发神经病（diabeticperipheralpolyneuropathy，DPN）、尿毒症引起的肌无力、多发性肌炎、甲状腺功能低下等。7.1CIP和CIM相互鉴别血清生化及脑脊液检查都不能区别CIP和CIM，EMG也不能提供有力的鉴别依据。CIP患者的胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型的mRNA水平增加而CIM无变化。目前认为肌活检才是鉴别CIP和CIM的金指标。但是由于肌活检是侵袭性操作，重复性差，且病人家属多不理解肌活检的重要性，临床上大部分病人不能完成检查。7.2CIP、CIM与GBS鉴别GBS又称吉兰-巴雷综合征或急性炎症脱髓鞘多发神经病，是一种脱髓鞘病变，以双下肢无力起病，累及四肢，常伴随中枢神经症状。脑脊液检查可见蛋白-细胞分离现象，肌活检和EMG可提供鉴别的诊断依据：肌活检可发现炎症细胞，EMG发现运动传导阻滞而幅度不变，可与CIP鉴别。7.3CIP、CIM与CIDP鉴别CIDP是一组易复发的慢性进行性自身免疫性疾病。膈神经电生理和肺功能检查有助鉴别。7.4CIP、CIM与DPN鉴定DPN是糖尿病常见的并发症，振动觉阈值测定和单丝检测的特异变化已得到一致认可，可用于鉴别。直接肌肉刺激（directmusclestimulation,DMS）有助于CIM与其他多发神经病的鉴别：正常刺激和DMS均能降低动作电位波幅，而其他多发神经病在常规刺激下波幅减低，DMS下不变。EMG中神经肌肉接头传导障碍提示GBS、肌无力危象、肉毒杆菌中毒、有机磷中毒的可能；可引起肌无力的电解质异常有低钾、高钾、低磷、高钙、高镁等血症，容易发现，且肌力随电解质异常的纠正而恢复；维生素B1、B6，B12、血清甘油三脂和免疫检查有助于与糖尿病多发神经病的鉴别。八、治疗与预后目前CIP和CIM主要是针对原发病和对症支持治疗.避免激素和肌松药的使用。控制血糖无疑对预后有帮助。临床资料建议使用血浆置换可以加快病情恢复。早期静脉注射免疫球蛋白治疗脓毒症与MODS引起的CIP效果仍然存有质疑。经常变换合适的体位和使用柔软的充垫物等护理工作也非常必要。使用小剂量皮质类固醇激素(氢化可的松240mg/d)不会增加CIP和CIM的发生率。这提示我们在抢救危重患者时应尽可能使用最低剂量的皮质类固醇激素。八、治疗及预后影响患者预后的主要因素是原发疾病的严重程度，肌力恢复一般需数月至数年。只要原发危重病好转，CIP和CIM是能完全恢复的危重病并发症，但是在一个长达34个月的随访研究表明，可以存在EMG异常的后遗症。危重病人并发CIP和CIM，延长机械通气时间，增加病人经济负担，造成医疗资源浪费。仅小部分患者能完全恢复,大部分患者都留有不同程度的神经系统后遗症,重者包括四肢瘫痪、双下肢瘫痪、肌肉萎缩,轻者可有手套-袜子样感觉缺失和感觉过敏等。九、为什么脱呼吸机困难？呼吸机在ICU的应用挽救了众多呼吸衰竭的危重病患者，然而脱机困难不仅影响其预后，且加重了经济负担。研究证实在原发病得到有效控制后CIP患者机械通气时间明显延长。CIP为一种急性轴突性感觉运动多发性神经病，最早由Bolton在1984年提出。Garnacho-Montero等研究表明CIP是脱机困难、机械通气时间延长的一个独立的危险因素，但是具体机制目前尚不明确。膈肌作为人体最主要的吸气肌,其所起作用占吸气肌的2/3以上,而膈神经是唯一支配膈肌运动的神经，故膈神经或膈肌的病变可能会引起膈肌功能明显下降,从而导致呼吸功能障碍。因此膈神经传导测定是能够评价呼吸功能障碍的重要指标，进行了膈神经电生理的检测，观察CIP患者膈神经传导对脱机的影响。研究表明CIP组患者较非CIP组D