糖尿病和癌症共识报告

糖尿病和癌症共识报告——美国糖尿病协会、美国癌症学会公布一、前言糖尿病和癌症都是常见病，严重影响着人类的健康。流行病学证据显示：糖尿病患者有发生多种癌症的较高风险；2型糖尿病(T2DM)和癌症有许多共同的危险因子。但目前T2DM和癌症之间的生物学联系尚未完全明了。观察性研究的证据还显示：某些治疗高血糖的药物，可增加或减少癌症发生的风险。鉴于此，美国糖尿病协会(ADA)和美国癌症学会(ACS)在2009年12月的研讨会上达成以下共识。二、糖尿病和癌症发生及预后的关系（一）、流行病学糖尿病和癌症都是全球快速增长的流行性疾病。在世界范围内，由于许多地区没有登记，因此很难评估癌症的发病率。2008年，大约有1240万新发癌症患者被诊断。最常见的是肺癌、胃癌和肝癌。在美国，男性中最常见的癌症是前列腺癌、肺癌/支气管癌、结肠癌/直肠癌；在女性是乳腺癌、肺癌/支气管癌、结肠癌/直肠癌。（一）、流行病学世界范围内20-79岁人群中，约6.6%(总计2亿8千5百万人)患糖尿病。据2007年的统计，美国20岁以上人群糖尿病患病率为10.7%，总计约2360万人，每年新增糖尿病约160万人。T2DM最常见，约占糖尿病患者的95％。（一）、流行病学在全球范围内，癌症居死亡原因第2位，糖尿病居第12位；在美国，癌症也是第2位，而糖尿病是第7位。后者可能被低估，因为糖尿病常被列为合并症而不被报告为死亡原因。即使在调整年龄因素后，糖尿病和癌症同时发生在一个患者的几率仍较高。两种疾病都很复杂，各有多种亚型。且病理生理基础均未完全明了。（一）、流行病学临床上发现糖尿病和癌症并存已不止50年。早在1959年Joslin等就有相关论述。尽管研究糖尿病和癌症的相互关系已延续多年，但一直没有获得正相关的结论性证据。1960年，进行了以人口为基础的调查研究，肯定了糖尿病和癌症的关系。（二)、糖尿病与癌症发生的关系最近，综合几项研究结果进行的荟萃分析已显示一些癌症在糖尿病，尤其是T2DM中更常见，唯有男性T2DM患者前列腺癌发生率反而较少。糖尿病发生癌症相对风险最高者是肝癌、胰腺癌和子宫内膜癌(接近2.0倍或更高)；略低的是结肠癌／直肠癌、乳腺癌和膀胱癌(1.2-1.5倍)。还有一些癌症如肺癌，在糖尿病中未见发病风险增加。此外，肾癌、非何杰金淋巴瘤等则未定论。目前，对1型糖尿病(TIDM)尚缺乏研究。（二)、糖尿病与癌症发生的关系胰岛素由胰腺B细胞产生、然后由门静脉转运先人肝脏，所以胰腺和肝脏接触的内源性胰岛素浓度较高。糖尿病相关的肝脂肪变性如非酒精性脂肪肝(NAFLD)和肝硬化都可能增加肝癌的易感性。至于胰腺癌，曾认为其可能导致糖代射异常(所谓“因果倒置”)；然而，另有发现，在胰腺癌之前5年就确诊的糖尿病，也与胰腺癌风险有关；“因果倒置”的假设尚无法解释所见的相关性。（二)、糖尿病与癌症发生的关系糖尿病中唯一发生风险降低的癌症是前列腺癌，这种相关性在应用PAS筛选前列腺癌前后都存在，所以认为是由于该项检查的偏差导致糖尿病前列腺癌风险减少的观点，难以解释该发现。虽然尚未发现循环睾酮水平与前列腺癌发牛相关，但某些与糖尿病相关的代谢性因素如睾酮水平下降可能与之有关。未发现肥胖与前列腺癌存在正相关，在某些研究，甚至发现其与前列腺癌发生呈负相关。患前列腺癌的肥胖者比正常体重者死亡率高。除了一些代谢因素如高胰岛素血症以外，其他临床因素如延误诊断或治疗不佳，也可能与肥胖的前列腺癌患者的不良预后有关。（二)、糖尿病与癌症预后的关系部分流行病学研究结果显示：糖尿病可显著增加癌症死亡率，有糖尿病和没有糖尿病的乳腺癌比较，5年死亡率明显增多(风险比1.39)。由于经年龄调整后糖尿病死亡率明显增高，糖尿病合并癌症的患者，调整年龄后的死亡率是否比那些有糖尿病但无癌症的患者高，目前并不清楚。研究显示，癌症诊断前较高的c肽水平(胰岛素抵抗的间接指标)与前列腺癌和结肠癌较差的存活率有关。三、糖尿病和癌症共同的危险因子（一）、不可变的危险因子年龄虽然有些癌症在儿童或青少年高发，但大多数癌症随年龄增加发病率增高。在经济发达国家，几乎78%的新诊断癌症发生在≥55岁人群。糖尿病也一样，在美国：20-39岁糖尿病发病率2.6%，40-59岁10.8%，超过60岁则高达23.8%。与肥胖的流行相平行，发生在青少年中的糖尿病正日益增多，随年龄增加的糖尿病风险，在所有人群中正逐渐增加。（一）、不可变的危险因子性别尽管有些癌症是性别特异的(如宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌)，但总的来说，男性癌症发生率较女性高。糖尿病患者校正年龄因素后，男性也比女性有稍高的发病率。（一）、不可变的危险因子种族经年龄标准化后的癌症／糖尿病发病率在不同种族人群不同；造成这种差别的因素较多，包括主要危险因子的流行不同、遗传因素不同、医学实践活动如癌症筛查和完成报告的差异等。在美国，非裔美国人比其他种族更易患癌症及发生癌症死亡。之后依次是非西班牙白人、西班牙人、本土美国人。亚裔美国人或太平洋岛屿居民有较低的癌症发生率和死亡率。（一）、不可变的危险因子种族至少部分是由于社会经济状况的不一致性所致。但生物学因素如激素水平，由于不同种族存在差异，也可能发挥一定作用。在美国，对非裔美国人、本土美国人、西班牙人，亚裔美国人／太平洋岛屿居民和非西班牙白人进行比较，T2DM及其并发症的发生，在几个种族人群中也很不均衡。原因尚不明确，但认为可能和遗传、社会经济、生活方式以及环境因素等有关。（二）、可改变的危险因子超重超重[25kg/m2体重指数(BMI)30kg/m2]或肥胖(BMI30kg/m2)者与正常体重(BMI18.5-25kg/m2)者比较，多种癌症的风险增加。与超重或肥胖都保持恒定相关性的是乳腺癌(绝经后女性)、结肠癌／直肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、食道腺癌、肾癌、膀胱癌和肝癌。（二）、可改变的危险因子肥胖肥胖会增加一些癌症如前列腺癌的死亡风险。体重进行性增加与某些癌症发生风险增加有关，特别是乳腺癌。与BMI相比，总体脂可能是评估癌症风险的更好参数。近几十年完成的研究一致证明：肥胖和胰岛素抵抗、糖尿病之间存在很强的相关性。年龄较轻就发牛的糖尿病甚至直接与肥胖的严重程度有关。有些研究表明，T2DM患者腰围、腰臀比或内脏脂肪含量，与某些癌症(如结肠癌)发生风险相关，且独立于BMI。（二）、可改变的危险因子体重改变大量研究表明，减重会减少糖尿病发生率，可使相当比例的T2DM患者血糖恢复正常。在随机、前瞻性、多中心的“糖尿病预防研究”(DPP)中，饮食控制、体育锻炼等强有力的生活方式干预(以减少5%-7%体重为目标)，使高危人群[糖耐量减低(IGT)]发生糖尿病的风险减少58%。体重减少是其主要原因。肥胖者减少体重也能使妊娠糖尿病的发生风险下降。（二）、可改变的危险因子体重改变体重减少如何改变癌症风险还不清楚。大多数证据源于对乳腺癌的研究，观察的结果多为弱相关或不相关。由于各研究设定的“体重减少”的标准不一样，选择的参照组也不同，这些研究结果很难作比较。在“护士健康研究”中，成人体重减少和绝经后乳腺癌风险呈负相关，差异有显著性，但体重减少必须一直维持至少2个生存周期或4年。体重减少和癌症风险的观察性研究需要极大量的样本、长期的随访和仔细监控体重变化。要注意的是体重减少可能是未诊断癌症的一个体征。（二）、可改变的危险因子体重改变通过外科手术使体重显著下降，对癌症风险所起的作用十分有限。已经发表的一些研究显示：减重手术后的肥胖妇女和未治疗的对照组相比，有较低的癌症风险(相对风险范围0.58-0.62)，呈负相关，主要是针对女性乳腺癌、子宫内膜癌发挥的保护效应。但在另一项包括男性患者的研究中，减重手术和癌症风险不相关。外科减重手术对T2DM的治疗很有效，荟萃分析表明：减重手术可使78%的糖尿病治愈，使87%的病例好转；其在预防糖尿病方面也可能有效。（二）、可改变的危险因子饮食多数研究显示：当饮食中减少红肉类食品、减少加工后食品分量、增加蔬菜、水果的摄入以及进食非精加工的谷类，都与任何类型癌症风险下降有关。饮食中低红肉类、低加工后食品，高不饱和脂肪酸、高蔬菜、高非精加工谷类、高膳食纤维，可能通过改善胰岛素抵抗，对预防糖尿病起保护作用。低碳水化合物饮食(经常含较高的红肉类和脂肪)也可使体重减少、增加胰岛素敏感性，有利于控制血糖。（二）、可改变的危险因子有几项研究提示，食品中高糖指数或高糖负荷食物与T2DM风险增加有关，但它们与癌症风险相关性的证据比较复杂。不管怎样，高能量密度和高糖类食物都易致肥胖和超重。ACS及世界癌症研究基金会及美国癌症研究所都推荐要限制这类食品的摄入。（二）、可改变的危险因子体力活动／体育锻炼流行病学证据一致认为，经常进行体力活动／体育锻炼与结肠癌、绝经后乳腺癌、子宫内膜癌的较低风险有关；体力活动有助于预防肺癌、前列腺癌；但至今对二者的联系尚不清楚。（二）、可改变的危险因子体力活动／体育锻炼某些证据表明，即使已明确诊断癌症，经常的体力活动和锻炼也可能改善一些癌症包括乳腺癌和结肠癌的存活率。观察性及随机性研究资料均显示，适当强度，每日30min的体力活动如散步，每周至少5d，可以使糖尿病发生风险减少25%-36%。DPP研究表明，即使体重减少并未达到目标值，仍然可以减少糖尿病的发生。在糖尿病预防的多变琏分析中，如果能达到减莺目标，体重减少是预防糖尿病唯一独立的相关因素。（二）、可改变的危险因子吸烟吸烟可以引起7l%的气管、支气管和肺癌的死亡。其他与吸烟具有很强相关性的癌症是咽、上消化道、膀胱、肾脏、胰腺、肝脏、胃和子宫颈等部位的癌症。吸烟也是发生糖尿病的一个独它危险因子。此外，吸烟还会增加心血管疾病、视网膜病及其他糖尿病并发症的风险。吸烟对所有糖尿病的相关终点都具有不良效应。（二）、可改变的危险因子酒精摄人摄人酒精，即使量不多，也会增加许多的癌症风险，包括口腔、咽、喉、食道、肝、结肠/直肠的癌症以及女性乳腺癌。虽然过度酒精摄入也是糖尿病的危险凶子，但适度的酒精摄入，无论是男性还是女性，都可能降低糖尿病的发生风险。四、糖尿病和癌症风险之间可能的生物学联系（一）胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)轴胰岛素和IGF受体构成一个复杂的细胞表面受体网络，已经明确同源二聚体及异源二聚体介导胰岛素或IGF的所有效应。绝大多数癌细胞都表达胰岛索受体(INS-R)和IGF-1受体(IGF-1R)；IR-A是胰岛素受体的A型异构体，介导胰岛素刺激有丝分裂的作用，即使在IGF-R缺乏的细胞也一样。除代谢功能外，活化INS-R也能刺激癌细胞的增殖和转移。由于癌细胞对葡萄糖摄取较多，且不依赖胰岛素与受体的结合，因此在肿瘤细胞，激活INS-R后产生的效应，可能更多的是细胞存活和有丝分裂，而不是提高葡萄糖摄取。（一）胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)轴除了胰岛素对癌细胞的直接作用外，高胰岛素血症也可能通过IGF效应间接促进癌细胞生长。胰岛素可减少肝脏生成IGF结合蛋白IGFBP-1和IGFBP-2，导致血循环中更具生物活性的游离IGF-1水平增高。IGF-l比胰岛素更有潜在的促有丝分裂和抗凋亡作用，在体细胞或癌细胞表达INS-R、IGF-lR或杂交受体时，起促进生长的作用。人类肿瘤细胞通常过表达这些受体。对多种癌细胞系进行研究，发现生理浓度的IGF也有促有丝分裂的效应。（一）胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)轴如在其他癌症中所见，乳腺癌细胞通常表达INS-R，与相应的配体(胰岛素)相比，INS-R水平较高与乳腺癌的恶化有关。有研究显示，血清雌激素水平和乳腺痛发生风险呈弱相关；或许雌激素受体(ER)-a的表达提示预后较好。像ER一样，INS-R可能是鉴别乳腺癌细胞恶性潜质的一种标志。与此相反，最近一项较大的研究却认为高INS-R水平与乳腺癌的不良预后有关，应进一步研究。（二）、高胰岛素血症对其他