糖尿病基本用药

糖尿病基本用药胰岛素分泌缺陷生物作用障碍糖、蛋白质、脂肪、水、电解质代谢紊乱临床综合征临床特点慢性持续血糖升高急性代谢紊乱多系统损害等慢性并发症●●糖尿病----概述遗传环境定义糖尿病的危害主要在于并发症糖尿病视网膜病变在适合工作年龄人群中导致失明的首要原因1糖尿病肾病终末期肾病的首要原因2心血管疾病中风心血管死亡率和中风危险性增加2到4倍3糖尿病神经病变导致非创伤性下肢截肢手术的首要原因5糖尿病患者中每10人有8人死于心血管事件41FongDS,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S99–S102.2MolitchME,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S94–S98.3KannelWB,etal.AmHeartJ1990;120:672–676.4GrayRP&YudkinJS.InTextbookofDiabetes1997.5MayfieldJA,etal.DiabetesCare2003;26(Suppl.1):S78–S79.糖尿病分型（WHO,1999）1型糖尿病免疫介导特发性2型糖尿病其他特殊类型糖尿病妊娠糖尿病（GDM）1细胞功能遗传性缺陷2胰岛素作用遗传性缺陷3胰腺外分泌疾病4内分泌疾病5药物和化学品所致糖尿病6感染所致7其他与糖尿病相关的遗传综合征高血糖状态的简单描述糖尿病前期：5.6、7.8空腹血糖(FPG)：5.6mmol/L负荷后血糖(2hPG)：7.8mmol/L糖尿病：7＋11=18空腹血糖(FPG)：7mmol/L负荷后血糖(2hPG)：11.1mmol/L不同血糖单位之间的换算：mmol/L×18=mg/dl糖尿病诊断标准2型糖尿病2型糖尿病2个基本环节胰岛素抵抗和-细胞功能不全AdaptedfromDeFronzoJ.Diabetes1998;37:667–687.胰岛素抵抗肝糖原产生葡萄糖摄取-细胞功能不全胰岛素分泌受损基因易感性，肥胖，缺乏运动的生活方式糖尿病的治疗糖尿病药物治疗促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代磺脲类药物受体那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2磺脲类降糖药物（SUs）的作用机制与B细胞膜上的SU受体特异性结合，促进胰岛素分泌。胰外效应：改善胰岛素敏感性格列美脲格列吡嗪格列齐特格列本脲通过降低血糖、减轻糖毒性改善胰岛细胞功能小剂量可能有保护胰岛功能的作用？？大剂量可能加速胰岛β细胞功能衰竭？？UKPDS没有证明有胰岛β细胞保护作用对胰岛β细胞功能的长期影响有待于循证医学证实磺脲类药物（SU）种类常用剂量及范围最大剂量一代：甲磺丁脲、氯磺丙脲（已淘汰）二代格列苯脲(优降糖)2.5mg～5.0mgbid15mg/d格列齐特(达美康)80mgbid320mg/d格列吡嗪(美吡达、迪沙片)5mgtid30mg/d格列吡嗪控释片(瑞易宁)5-10mgQd30mg/d格列喹酮(糖适平)30mgtid180mg/d三代格列美脲(亚莫利)1mgQd8mg/d均为餐前30分钟口服饮食治疗和体育锻炼不能使血糖获良好控制的2型糖尿病患者肥胖的2型糖尿病患者，应用双胍类等药物治疗后血糖控制不满意或因胃肠道反应不能耐受磺脲类继发性失效后可与基础胰岛素联合治疗不必停用磺脲类磺脲类适应症1型糖尿病2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性昏迷等2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时哺乳期糖尿病患者磺脲类禁忌症治疗应从小剂量开始第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用用药频率：第二代一般qd-tid；三代格列美脲qd最大量第二代除达美康外均为6片/日格列美脲不超过8mg/日肾功能较差者使用格列喹酮较安全对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖消渴丸的主要成分是格列苯脲磺脲类使用原则磺脲类不良反应低血糖反应恶心、呕吐、消化不良、肝功能损害白细胞减少，粒细胞缺乏、溶血性贫血皮疹和光敏性皮炎糖尿病药物治疗促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代非磺脲类INS促泌剂格列奈类与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌,更好的模拟生理性胰岛素分泌,有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用不影响心脏缺血预适应发生低血糖的机会较低对功能受损的胰岛β细胞可能起到保护作用非磺脲类INS促泌剂格列奈类瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物与钾离子通道上分子量为36kDa亚基特异性结合，不像SU类，格列苯脲与140kD亚基结合快速超效，１h达最大血药浓度，半衰期１h单独用于２型糖尿病，可使空腹及餐后血糖↓，HbA1c↓与二甲双胍、拜糖平联用可取得良好降糖效果，明显优于单独应用剂量：0.5mg～４mg，餐前服用，tid非磺脲类INS促泌剂格列奈类瑞格列奈（诺和龙）：苯甲酸衍生物不良反应低血糖其它少见或偶见视觉异常、胃肠道、肝酶升高、过敏反应非磺脲类胰岛素分泌剂（格列奈类）那格列奈：苯丙氨酸衍生物作用方式基本同磺脲类，但与KATP通道结合、离解的速度皆快，刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂具快速降低餐后高血糖的作用单独应用低血糖较少起始剂量60-120mg，tid，餐前服用糖尿病药物治疗促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代23胰高血糖素样肽-1（GLP-1）生理作用促进饱感降低食欲Β细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应胰高血糖素样肽-1(GLP-1)在葡萄糖刺激下,由肠道L细胞分泌的一种多肽,属肠促胰岛素激素生物活性促胰岛素释放，呈葡萄糖依赖性促胰岛素生物合成，增加储备抑制胰高糖素分泌，呈葡萄糖依赖性抑制食欲，可降低体重体外和动物实验能促进胰岛β细胞增殖、再生,抑制其凋亡糖尿病药物治疗促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代GlucoseProductionInsulinGlucoseUptakeLipolysisFattyAcidsBloodGlucoseMetformineffectsitesweakeffectmaineffectforloweringFPG(effectonglucoseclearanceweakeffectinsulin-stimulated)减少肝糖异生及肝糖输出促进无氧糖酵解增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取和利用抑制或延缓葡萄糖在胃肠道的吸收可以增加纤溶调整血脂等作用双胍类适应症超重或肥胖2型糖尿病的首选与其他口服降糖药联合应用肥胖尤其伴多囊卵巢综合征双胍禁忌症对此药呈过敏反应；急性、慢性酸中毒心、肝、肾、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；妊娠、哺乳、接受大手术的患者用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍双胍种类和用法苯乙双胍（降糖灵）：目前已较少应用，应用不慎可引起乳酸酸中毒二甲双胍：目前国内外主要应用的双胍类，引起乳酸酸中毒的机会较少，但仍应警惕用法：每日500-2000mg，分2-3次口服，有胃肠反应者饭中或饭后服双胍类不良反应胃肠道反应，表现为厌食恶心呕吐等过敏反应，表现为皮肤红斑荨麻疹最严重的副作用是可能诱发乳酸酸中毒糖尿病药物治疗促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代作用机制α葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖---伏格列波糖---口服降糖药α葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）常见药物阿卡波糖（拜唐苹）50～100mg,tid伏格列波糖（倍欣）0.2～0.4mg,tid与第一口主食同时嚼服阿卡波糖作用特点主要作用部位在小肠绒毛刷状缘抑制－糖苷酶，延缓淀粉分解，主要降餐后血糖，削峰填谷具有可逆性不影响葡萄糖总体吸收不影响能量供给和营养物质吸收仅1％－2％经肠道吸收入血，由肠道降解或以原形从肠道排出，仅有轻度胃肠道不良反应，一般可以耐受对肝肾影响小，轻、中度肝、肾损伤者无需调整剂量阿卡波糖适应症（拜唐苹）用于2型糖尿病的全过程并奏效IGT：防止2型糖尿病，恢复正常糖耐量早期、血糖升高较轻，β细胞功能尚可，单独用药奏效较后期，可与各类降糖药联合用药取得效果用于1型糖尿病，配合胰岛素治疗阿卡波糖禁忌或慎用对阿卡波糖过敏者18岁以下患者妊娠及哺乳期妇女慢性胃肠功能紊乱者（手术）严重肝肾功能损害者阿卡波糖不良反应常见的副作用为胃肠反应，如腹胀、腹泻、腹鸣、排气增多等。从小剂量开始，可逐渐耐受。单用本药不产生低血糖，但如与SU、胰岛素合用时仍可发生低血糖，且一旦发生，应直接应用葡萄糖处理，进食双糖或淀粉类食物无效糖尿病药物治疗促进胰岛素分泌的药物：磺脲类药物、格列奈类药物、GLP-1类似物抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物延缓葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂增强胰岛素作用的药物：噻唑烷二酮类（TZD）胰岛素补充和替代噻唑烷二酮类（TZD）作用机制TZD作用于肌肉、脂肪组织的PPARγ，增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素敏感的作用促进外周组织胰岛素引起GLUT1和GLUT4介导的葡萄糖摄取减少肝中糖异生作用噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞胰岛素敏感性=葡萄糖转化脂肪合成脂肪分解和FFA排出脂肪细胞数目leptin和TNF-分泌(?)血浆FFAMuscle肝脏?-细胞肌肉?葡萄糖摄取肝糖产生胰岛素分泌?噻唑烷二酮类（TZD）适应症和禁忌症适应症主要用于2性糖尿病的治疗尤其存在明显胰岛素抵抗者禁忌症1型糖尿病、孕妇、儿童、酮症酸中毒心功能3级以上ALT正常上限2.5倍者噻唑烷二酮类药物罗格列酮(文迪雅)每日４mg或８mg，大剂量较小剂量效果更明显。１次服或分２次服，分２次服效果稍优于１次吡格列酮15mg／片，每日15或30mg，日服一次即可单独应用，剂量足够时，HbA1c平均下降约1.5%，血糖愈高者下降愈明显，罗格列酮有望较长期保持疗效噻唑烷二酮类（TZD）不良反应水肿、水潴留是常见的不良反应，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时心功能不佳者个别发生充血性心力衰竭常出现体重增加与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。体内脂肪含量再分布，增加的脂肪