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糖尿病及其实验室诊断糖尿病概述糖尿病诊断与分型糖尿病血清学检测InsulinC-PPro-insulinGAD65IAAICAIA-2世界卫生组织（WHO）将糖尿病定义为：一种由多种病因导致的、以慢性高血糖为特征并伴有胰岛素分泌不足、胰岛素作用缺陷或二者同时存在而导致的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢紊乱的代谢性疾病。遗传因素环境因素共同作用高血糖为特征各种器官并发症全身性（一）概述及流行病学糖尿病是一种不可根治但能控制的疾病，早诊断，早治疗，早控制，早受益目前常用的诊断标准和分类有WHO1999标准和美国糖尿病学会（ADA）2003年标准。我国目前采用WHO1999糖尿病诊断标准和糖代谢状态分类。糖代谢分类静脉血浆葡萄糖（mmol/L）FBG2hPBG正常血糖（NGR）＜6.1＜7.8空腹血糖受损（IFG）6.1—7.0＜7.8糖耐量减低（IGT）＜7.0≥7.8—＜11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）糖尿病诊断应尽可能依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管学的血糖检测结果。血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系来确定。糖代谢状态分类（WHO1999）诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L(1)糖尿病症状（高血糖所导致的多饮、多食、多尿、体重下降、肌肤瘙痒、视力模糊等急性代谢紊乱表现)+随机血糖≥11.1或(2)空腹血糖(FPG)≥7.0或(3)OGTT试验2h血糖≥11.1无糖尿病症状者，需改日重复检查注：空腹状态指至少8h没有进食热量，随机血糖不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖，不能用来诊断空腹血糖受损（IFG）或糖耐量异常（IGT）美国糖尿病学会（ADA）于2010年1月正式发布糖化血红蛋白HbA1c作为糖尿病第4条诊断标准，其诊断标准为HbA1c≥6.5%。糖化血红蛋白HbA1c临床分型特点1型糖尿病(占5-10%)自身免疫性特发性•β细胞被破坏，常导致胰岛素绝对缺乏2型糖尿病(占90-95%)•胰岛素抵抗及（或）胰岛素分泌缺陷妊娠糖尿病•在妊娠期间出现或第一次被诊断其他特殊类型糖尿病•β细胞功能基因缺陷•胰岛素作用的基因缺陷•胰腺外分泌病•内分泌病•药物或化学制剂•感染•不常见的免疫介导糖尿病•其他与糖尿病相关的遗传综合征糖尿病分型1型糖尿病曾称为胰岛素依赖型糖尿病IDDM或青少年型糖尿病。感染(尤其是病毒感染)、毒物等因素诱发机体产生异常自身体液和细胞免疫应答，导致胰岛β细胞损伤，胰岛素分泌减少，多数患者体内可检出抗胰岛β细胞抗体。1型糖尿病可能的病因学因素非遗传遗传病毒感染（例如：巨细胞病毒，柯萨奇病毒）人类白细胞抗原（HLA）相关早期婴儿饮食（母乳喂养早期断奶/牛奶的早期使用）非HLA相关围产期感染毒素（例如：饮食亚硝胺、洛霉素、刀豆素A）疫苗注射2型糖尿病曾称为非胰岛素依赖型糖尿病NIDDM。人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应，以胰岛素抵抗为主，伴胰岛素分泌相对不足，至以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。2型糖尿病病原学因素和风险因素遗传因素：遗传标记，家族史，thrifty基因行为和生活习惯相关风险因素：肥胖体育运动饮食生活压力西方化，城市化，现代化人口统计学特征：性别，年龄，种族代谢因素和二型糖尿病的中间过程分类：IGT葡萄糖耐量减低IR胰岛素抵抗妊娠相关因素（妊娠糖尿病，子女糖尿病）特点1型2型患病率(%)约0.5%2-5%发病年龄多＜30岁，高峰12-14岁多＞40岁，高峰60-65岁起病体重正常或消瘦60%~80%超重或肥胖起病情况多数起病急，症状典型起病缓，可长时间无自觉症状有较强的2型糖尿病家族史急性代谢紊乱并发症酮症倾向大，易发生酮症酸中毒酮症倾向小，50岁以上易发生高渗性高血糖状态胰岛素/C肽低下或缺乏早期正常或升高，但一相分泌缺失，晚期低下或缺乏；释放峰值延迟抗体ICA、GAD65、IAA、IA-2阳性ICA、GAD65、IAA、IA-2阴性治疗依赖胰岛素治疗饮食+运动+OAD也需胰岛素妊娠期间首次发生或发现的糖尿病或糖耐量减低，发病率为1%-3%妊娠前已知有糖尿病者称之为糖尿病合并妊娠产后6周需复查口服葡萄糖耐量试验（OGTT）,重新确定诊断正常空腹血糖调节受损（IFG）或葡萄糖耐量异常（IGT）糖尿病→重新分型微血管糖尿病视网膜病变糖尿病肾脏病变糖尿病神经病变糖尿病足大血管心脑血管病糖尿病并发症危害严重，影响患者生存质量，带来巨大的经济负担，应积极预防和控制糖尿病及其并发症的发生和发展。下肢血管病变糖代谢检测指标激素类胰岛素InsulinC-肽C-Peptide胰岛素原Pro-insulin抗体类谷氨酸脱羧酶抗体GAD65抗人胰岛素抗体IAA抗胰岛细胞抗体ICA抗蛋白酪氨酸磷酸酶样蛋白质抗体IA-2反映胰岛细胞分泌功能胰岛自身免疫性抗体在免疫系统攻击β细胞的疾病进程和表现等病理产生过程中发挥重要作用；同时这些抗体也是1型糖尿病重要的风险和疾病预测因子。糖尿病血清学检测人胰岛素原是由胰岛素和c肽组成，是胰岛素和C肽的前体。临床意义：糖尿病：1型糖尿病患者的胰岛素原升高胰岛B细胞瘤：胰岛B细胞肿瘤自发分泌增多，导致胰岛素原的浓度升高肾脏疾病：肾脏代谢能力下降，导致胰岛素原浓度升高家族性高胰岛素原血症：酶缺陷导致胰岛素原不能正常分解而浓度升高生理功能：胰岛素原生理作用与胰岛素相似，其生物活性仅为胰岛素的1/10-1/5，但其半衰期比胰岛素要长。由胰岛B细胞分泌的由两条氨基酸肽链组成一种激素。通过细胞胞泌作用，释放入血液。它是体内唯一能降低血糖的激素。胰岛素（INSULIN）生理功能胰岛素在其它激素的配合下，调节糖、蛋白质和脂肪的合成与分解代谢，而它最重要的作用是促进三大物质在体内的贮存。临床意义升高：胰岛B细胞瘤或者胰岛β细胞增生、2型糖尿病、胰岛素结构异样、胰岛素受体异样，肥胖、胰岛素自身免疫综合征、外源胰岛素的进入、妊娠、肝硬化等。降低：胰腺病或胰腺炎并发胰岛功能损坏、1型糖尿病。临床意义：准确反映β细胞合成与分泌功能，鉴别低血糖原因有助于细胞β细胞瘤的诊断（阳性患者C肽明显升高）及判断胰岛素瘤手术效果肥胖、肝硬化、肾功能不全、肢端肥大症、巨人症和口服避孕药可使血中C肽增高垂体功能低下症、肾上腺皮质功能低下、饥饿、继发性胰腺损伤和慢性胰腺炎可使C肽减低C肽（C-PEPTIDE）C肽是从胰岛素原裂解下来的氨基酸残基单链化合物，其分泌量与胰岛素呈等量分子分泌。C肽没有生物活性，是胰岛功能较稳定的观察指标。正常人、Ⅰ型DM与Ⅱ型DM肥胖者人血浆C肽浓度对比01530456090120150180min口服100g葡萄糖血浆C肽浓度(μu/ml)II型糖尿病肥胖者正常人I型糖尿病时间C肽释放试验较准确反映胰岛β细胞合成和释放胰岛素功能根据血糖和胰岛素或C肽的比值可判断是否存在胰岛素抵抗谷氨酸脱羧酶抗体在患者出现1型糖尿病临床表现前便可出现，是最早出现的自身抗体。GAD抗原抗体复合物可作用于胰岛细胞，使其遭受免疫损害。谷氨酸脱羧酶抗体(GAD65)诊断1型糖尿病最早出现的免疫学指标，在临床症状出现之前的较长时间即可出现新发现的1型糖尿病患者GAD65的阳性率为75%~84%，且阳性率不随病程的延长而下降，2型糖尿病的阳性率仅0~4%。有助于区分1型和2型糖尿病从2型糖尿病患者中鉴别迟发型1型糖尿病GAD65阳性对初诊为2型糖尿病的患者，则提示胰岛β细胞将逐渐破坏，最终可能发展为1型糖尿病。可考虑早期干预治疗作为普查手段，筛查1型糖尿病的高危人群和个体预后在1型糖尿病患者一级亲属和高危人群中，GAD65比其他抗体更具有预测价值胰岛素抗体通常是使用胰岛素制剂的患者，由于外源胰岛素的异源性或免疫源性，刺激患者免疫反应而产生的相应抗体。能够中和血液中胰岛素，延缓胰岛素降解，而延长胰岛素的半衰期，其抗原抗体复合物能够引起微血管的损伤。抗胰岛素抗体（IAA）诊断IAA在1型糖尿病患者中阳性率高，是最早出现的自身抗体之一。1型糖尿病的免疫学指标之一。新诊断的1型糖尿病患者阳性率为40%-50%预后判断1型糖尿病预后：胰岛素释放曲线低下而检测胰岛素抗体滴度偏高，说明患者不是胰岛功能衰竭，提示病情稳定意义指导胰岛素依赖性糖尿病病人的治疗：检测IAA可指导胰岛素的用量，为耐药性糖尿病治疗提供了依据。抗体滴度高时，可适度增加速效胰岛素，抗体滴度低时，则改用长效胰岛素胰岛素抗药性评价，监测病人对胰岛素剂量反应的变化抗胰岛细胞抗体（ICA）胰岛细胞抗体（Isletcellautoantibodies，ICA）是与胰岛细胞反应的多克隆抗体的总称。诊断ICA为1型糖尿病的特异性免疫学指标之一，在儿童和青少年其灵敏度达70%-90%，但以后随着发病年龄的增加而降低，ICA存在时间非常短，多数患者的ICA滴度在发病后逐渐下降。起病后3年阳性检出率约20%作为糖尿病的分型指标。新发现的1型糖尿病患者阳性率80%，常在临床发病前期即可测出，而2型糖尿病患者阳性率仅1.5%-8.3%作为胰腺移植术后监测指标。胰腺移植后，患者血中出现ICA阳性者易发生排斥反映预后ICA与1型糖尿病发病风险有着很好的相关性，随着ICA滴度的增加1型糖尿病发病风险呈现增高的趋势判断2型糖尿病的转归。临床发病表现为2型糖尿病患者，ICA阳性还预示着可能发展为1型糖尿病ICA检测为10-19JDFu(JuvenileDiabetesFoundationunite)的49人中有5人发展为胰岛素依赖型糖尿病（IDDM），在这组人群里IDDM十年发病风险为34%；ICA为20-79JDFu的38人中有7人发展为糖尿病，IDDM十年发病风险为52%；ICA大于等于80JDFu的14人中有6人发展为IDDM，累积IDDM五年发病率为63%，五年后此组人群仅有一人没患糖尿病。三组生存曲线存在显著差异。抗蛋白酪氨酸磷酸酶样蛋白质抗体（IA-2）1994年在1型糖尿病患者中发现一种新的抗体，其针对的胰岛细胞抗原为蛋白酪氨酸磷酸酶（proteintyrosinephosphatase，PTP）跨膜蛋白，后称为抗蛋白酪氨酸磷酸酶样蛋白质抗体。诊断IA-2对I型糖尿病的诊断具有较高的灵敏度及特异性预后在1型糖尿病临床发生之前往往就会出现胰岛自身免疫性抗体的存在，通过这些抗体的检测，能够及早地预测I型糖尿病的的发生不同抗体出现得越多，患糖尿病的概率大大增加胰岛素自身抗体(IAA),谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)、胰岛细胞抗体(ICA),抗蛋白酪氨酸磷酸酶样蛋白质抗体(IA-2)均是1型糖尿病患者体内产生的自身免疫性抗体.通过联合不同1型糖尿病相关的自身免疫性抗体，可以大大提高1型糖尿病的检出率。胰岛自身免疫性抗体联合检测（单位：%）高灵敏度策略（≥1抗体阳性）高特异性策略（≥2抗体阳性）灵敏度特异性灵敏度特异性一项测定GAD9199--ICA74100--IA-27499--IAA4999--两项联合测定IA-2，GAD989967100IA-2，IAA779947100IA-2，ICA889960100GAD，IAA939847100GAD，ICA989967100IAA，ICA799944100四种胰岛自身抗体的不同组合对于糖尿病诊断灵敏度和特异性汇总（单位：%）高灵敏度策略（≥1抗体阳性）高特异性策略（≥2抗体阳性）灵敏度特异性灵敏度特异性三项联合测定IA-2，GAD，IAA989872100IA-2，GAD，ICA989988100IA-2，IAA，ICA889967100GAD，IAA，ICA989874100四项联合测定IA-2，GAD，IAA，ICA989888100四种胰岛自身抗体的不同组合对于糖尿病诊断灵敏度和特异性汇总胰岛自身免疫性抗体联合检测