视神经脊髓炎谱系疾病-陈文珍

——神经病学进展视神经脊髓炎谱系疾病NeuromyelitisOpticaSpectrumDisordersNMOSD上海第十人民医院陈文珍视神经脊髓炎(neuromyelitisoptica,NMO)是视神经&脊髓同时或相继受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。Devic(1894)复习了16例病例&他本人见到的1例死亡病例,临床特征:急性或亚急性起病,单眼或双眼失明其前或其后数日、数周伴横贯性或上升性脊髓炎后称概念Devic病&Devic综合征2007年Wingerchuk等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD）。临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性，例如单发或复发性ON（ON/r-ON）、单发或复发性LETM（LETM/r-LETM）、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为NMO。2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定了新的NMOSD诊断标准，取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中。自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD，它是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱因为在随后的观察研究中发现：1）NMO和NMOSD在生物学特性上并没有统计学差异；2）部分NMOSD患者最终转变为NMO；3）AQP4-IgG阴性NMOSD患者还存在一定的异质性，但目前的免疫治疗策略与NMO是相似或相同的。白种人有MS种族易感性,脑干病损为主（100:1）非白种人有NMO易感性,视神经&脊髓损害常见可能与遗传素质&种族差异有关女男患病比例高达（9-11）:1长期认为是MS的临床亚型，AQP4-IgG阳性彻底分开水通道蛋白－4(aquaporin－4,AQP4)抗体(AQP4－IgG)是与NMOSD发病密切相关的生物学标志物。然而，AQP4－IgG阴性患者的免疫发病机制往往难以解释。尽管有人指出髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体(myelinoligodendrocyteglycoproteinantibody,MOG－Ab)在AQP4－IgG阴性患者中产生独特的临床特征，但仍不能全面解析NMOSD复发的影响因素。病因&流行病学NMOSD为高复发、高致残性疾病，90％以上患者为多时相病程；约60％的患者在1年内复发，90％的患者在3年内复发，多数患者遗留有严重的视力障碍和或肢体功能障碍、尿便障碍。NMOSD具有基因易患性，其发病与复发存在地域性和季节性差异。90%以上的NMOSD患者与HLA等位基因DRB1*0501与DRB1*0301密切相关。在白种人或高加索人群中，最常见的是DRB1*0301，黑种人或亚洲人的NMO发病主要与DRB1*0501相关。NMOSD常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象。与经典MS不同病变主要累及视神经\视交叉\脊髓(胸&颈段)病变多分布于室管膜周围AQP4高表达区域，如延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等脊髓坏死\形成空洞胶质细胞增生不显著坏死反映炎症过程严重脱髓鞘\硬化斑\坏死伴血管周围炎性C浸润病理NMOSD颅内围绕脑室系统的室管膜周围病灶围绕三脑室大脑导水管的间脑病灶四脑室旁的脑干背侧病灶围绕侧脑室的室管膜旁病灶大脑半球白质病灶皮质脊髓束病灶视神经脊髓非特异性病灶NMOSD的临床表现及分型青壮年起病,中位发病年龄39岁，女性多发。NMOSD的临床表现与MRI影像特征NMOSD有6组核心临床症候其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征性。需要强调的是每组核心临床症候与影像同时对应存在时支持NMOSD的诊断特异性最高，如仅单一存在典型临床表现或影像特征，其作为支持诊断的特异性会有所下降（ON的MRI特征可以为阴性，后三组临床症候可以为阴性）。结果见表1、图1-3。NMOSD：视神经脊髓炎谱系疾病；ON：视神经炎；A：单侧ON；B:急性期视神经强化；C:双侧ON，病变节段＞1/2;D:病变累及视交叉图一NMOSD患者MRI检查显示视神经病变（箭头所示）NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病；A：显示脊髓长节段损害；B：为A图病灶轴位图，呈中央型损害；C：显示脊髓呈长节段横贯性损害，急性期脊髓肿胀；D：急性期病变明显强化；E：慢性恢复期脊髓变细；F：为E图病灶的轴位图；G：慢性恢复期病变间断不连续状图二NMOSD患者MRI检查显示脊髓病变（箭头所示）NMOSD:视神经脊髓炎谱系疾病；A：延髓病变；B：急性期延髓病变强化；C：最后区线状病变；D：最后区片状病变，与颈髓病变相连；E/F：第四脑室周围分布病灶；G：丘脑、下丘脑、第三脑室周围病灶；H/I：大脑半球病灶体积较大且融合，弥漫云雾状；J：胼胝体较弥漫病灶；K/L：病变沿椎体束走行，累及大脑脚图三NMOSD患者MRI检查显示颅内病变（箭头所示）2.2.1NMO：传统NMO被认为病变仅局限于视神经和脊髓。早在18世纪，由德维克和他的学生高尔特描述了一组临床上单时相快速进展的严重的视神经和脊髓受累病例并最终命名德维克氏病（Devicdisease）。随后研究发现80％-90％的NMO病例临床表现为多时相复发过程，约50％合并有脑内受累表现。NMOSD临床表现形式2.2.2ON/r-ON：：部分NMOSD在疾病的某一阶段或是整个病程中均表现为单一的视神经受累症候。ON可以为单次或复发病程，每次ON发作可为单眼、相继双眼或同时受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其他部位受累表现。2.2.3TM/LETM/r-LETM：部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是整个病程中突出表现为单一的脊髓受累症候。临床可以为单次或多次病程，影像学病变长度多超过3个椎体节段，且多为横贯性受损。部分早期病例脊髓受累长度可以短于3个椎体节段或不完全横贯受累。部分病例在随后病程演变过程中出现其他部位受累表现。2.2.4延髓最后区综合征：部分NMOSD病例在疾病的某一阶段或是首次发作中突出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等与影像对应的延髓最后区受累症候及体征，部分病例可与脊髓病变相连续，亦可无任何症候。2.2.5其他脑病类型：部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现与NMOSD脑内特征影像对应的临床症候。（1）脑干及第四脑室周边症候：头晕、复视、共济失调等；（2）下丘脑症候：困倦、发作性睡病样表现、顽固性低钠血症、体温调节障碍等；（3）大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、反应迟缓、认知水平下降、头痛等；（4）可无任何症候。1.在临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合；合并或不合并AQP4-IgG阳性；合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等；合并或不合并风湿自身免疫性相关抗体阳性，如ANA、SSA、SSA等情况。临床表现2.急性起病(数h/数d)�单眼视力部分\全部丧失�视力丧失前1~2d眶内疼痛,眼球运动\按压明显�眼底:视神经乳头炎或球后视神经炎�亚急性起病1~2个月症状达高峰�少数呈慢性起病,数月内视力逐渐丧失�急性脊髓炎伴Lhermitte征\阵发性强直性痉挛&�神经根痛见于约1/3复发型患者�临床常见播散性脊髓炎�体征呈不对称&不完全性�数h\数d进展性轻截瘫,双侧Babinski征�躯干感觉障碍平面&括约肌功能障碍等3.急性横贯性脊髓炎:脊髓急性进行性炎症性脱髓鞘病变�已证实多为MS,呈单相型或慢性多相复发型4.多数NMO为复发病程�70%的病例数d内出现截瘫�约半数患者受累眼发生全盲�少数患者为复发型病程,其中约1/3发生截瘫,�约1/4视力受累�临床事件间隔数月~半年�孤立的ON&脊髓炎也可复发2.3.1脑脊液（CSF）：多数患者急性期CSF白细胞＞10×10^6/L，约1/3患者急性期CSF白细胞＞50×10^6/L，但很少超过500×10^6/L。部分患者CSF中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸粒细胞；CSF寡克隆区带（OB）阳性率＜20％，CSF蛋白多明显增高，可大于1g/L。2.3NMOSD的实验室检查辅助检查2.3.2血清及CSFAQP4-IgG：AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫标志物，具有高度特异性。目前检测方法众多，公认的特异度和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光法（cellbasedtransfectionimmunofluorescenceassay，CBA）及流式细胞法，其特异度高达90％以上，敏感度高达70％。酶联免疫吸附法测定（enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA）AQP4-IgG较敏感，但有假阳性，用其滴定度对疾病进展和复发预测评价尚有争议。因此，对ELISA结果中低滴定度的AQP4-IgG阳性病例和不典型临床表现者应该谨慎判断。推荐采用CBA法检测AQP4-IgG或两种以上方法动态反复验证。2.3NMOSD的实验室检查2.3.3血清其他自身免疫抗体检测：约近50％NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，如血清抗核抗体（ANAs）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等。合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断。2.3NMOSD的实验室检查2.3.4NMOSD是否存在异质性一直存在争议：临床观察发现，有20％-30％的NMOSD患者AQP4-IgG阴性。最近报道AQP4-IgG阴性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelinoligodendrocyteglycoprotein，MOG）抗体阳性较高。这些病例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，复发不频繁，临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步观察研究。2.3NMOSD的实验室检查（1）视敏度：（最佳矫正）视力下降，部分患者残留视力小于0.1。严重者仅存在光感甚至全盲。（2）视野：可表现为单眼或双眼受累，表现为各种形式的视野缺损。（3）视觉诱发电位：多表现为P100波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应。（4）OCT检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄且不易恢复。2.4NMOSD的视功能相关检查MRI表现归类T2T2T2T1T1强一、颅内病灶1、围绕脑室系统的室管膜周围病1）围绕三脑室及大脑导水管的间脑病灶MRI表现归类T2T2T2T1T1强一、颅内病灶1、围绕脑室系统的室管膜周围病2）四脑室旁的脑干背侧病灶MRI表现归类T2T2T2T1T1强一、颅内病灶1、围绕脑室系统的室管膜周围病3）围绕侧脑室的室管膜旁病灶MRI表现归类T2T2T2T1T1强一、颅内病灶2、大脑半球白质病灶MRI表现归类T2T2T2T1T1强一、颅内病灶3、皮质脊髓束病灶MRI表现归类T2T2T2T1T1强脊髓炎病灶88%复发型脊髓纵向融合病变3个脊柱节段通常6~10个节段常见脊髓肿胀&钆增强NMOSD的诊断原则：以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基本依据，以AQP4-IgG作为诊断分层，并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断，还需排除其他疾病可能。目前国际上广为应用的相关诊断标准主要有以下几种。NMOSD的诊断诊断&鉴别诊断3.12006年Wingerchuk等制定的NMO诊断标准（1）必要条件：1）视神经炎；2）急性脊髓炎。（2）支持条件：1）脊髓MRI异常病变超过3个椎体节段以上；2）头颅MRI不符合MS诊断标准；3）血清NMO-IgG阳性。具备全部必要条件和2条支持条件，即可诊断NMO。NMOSD的诊断3.22015年国际NMO诊断小组（IPND）制定的NMOSD诊断标准见表2。新的标准将NMO纳入NMOSD统一命名，以AQP4-IgG作为分层，分为