利尿药和脱水药

利尿药和脱水药第二十六章基础医学院药理学系王毅群•作用于肾脏,增加电解质及水排泄,使尿量增多、临床主要用于治疗水肿的药物。•也可用于高血压、肾结石、高钙血症的治疗。定义•袢利尿药：呋塞米•噻嗪类利尿药：氢氯噻嗪•留钾利尿药：螺内酯、氨苯蝶啶•碳酸酐酶抑制药：乙酰唑胺分类类别药物作用部位高效能呋塞米髓袢升支highefficacyfurosemide(Na+/K+/2CI-)中效能噻嗪类远曲小管近端moderatethiazide(Na+-Cl-)低效能螺内酯远曲小管和集合管lowspironolactone(Na+-K+交换)乙酰唑胺近曲小管acetazolamide(抑制碳酸酐酶)常用利尿药分类一.利尿药作用的生理学基础PhysiologicalBasisofDiureticAgentsA.肾小球滤过(Glomerularfiltration)B.肾小管重吸收和分泌(Tubularreabsorption&secretion)肾小管（1）近曲小管（2）髓袢降支细段（3）髓袢升支粗段髓质和皮质部（4）远曲小管（5）集合管①浓缩近曲小管远曲小管集合管稀释稀释浓缩逆流倍增机制肾小管各段功能H++HCO3-H2CO3CO2+H2ONa+HCO3-+H+H2CO3H2O+CO2Na+Na+间液管腔HCO3-CACACA:CarbonicanhydraseCO2ATPNa+K+乙酰唑胺（弱效）碳酸酐酶抑制剂重吸收：Na+、Cl-、K+、H2O：65%；HCO3-：85%；Glucose、AA：100%近曲小管Proximalconvolutedtubule肾小管上皮细胞1)25%Na+重吸收：呋塞米(Furosemide)抑制该过程。由Na+/K+/2CI-共转运子(Na+/K+/2CI-cotransporter)驱动Na+和2CI-转运至细胞间液髓质高渗K+在细胞内蓄积由钾通道回管腔管腔正电位↑驱动Ca2+、Mg2+重吸收2)此段不吸收水髓袢升支(Ascendinglimb)间液管腔肾小管细胞K+2Cl-Na+Na+Cl-K+K+Furosemide速尿Ca2+Mg2+ATP35%Na+重吸收髓袢升支粗段Roximalconvolutedtubule①10%Na+重吸收Na+-Cl-共转运子(cotransporter)–噻嗪类(thiazide)Na+-K+交换子(exchanger)，醛固酮促进该过程–螺内酯(spironolactone)②水在抗利尿激素的作用下被大量重吸收（在水通道AQP2,3,4,6的参与下进行）远曲小管和集合管(Distalandcollectingtubules)间液管腔肾小管细胞2Cl-Na+Na+Cl-K+Thiazides(中效)ATP重吸收：Na+、Cl-:12%；分泌:K+、H+*吸收与分泌受甲状旁腺激素(PTH)和机体平衡状况调节Ca2+Na+Ca2+K+K+PTH远曲小管Distalconvolutedtubule呋塞米（呋喃苯胺酸，Furosemide速尿）布美他尼（丁苯胺酸，Bumetanide）袢利尿药二.常用利尿药（一）高效利尿药特点：•利尿作用迅速而强大•利尿作用较少受肾小球滤过率及体内酸碱平衡改变的影响•口服注射均有效1.利尿作用2.扩血管作用药理作用COOHH2NO2SNHCH2ClO呋塞米(呋喃苯胺酸,速尿,Furosemide)药理作用1.利尿作用尿中排出大量的Cl-、Na+、K+、Ca2+、Mg2+，其中Cl-排泄量多于Na+Cl-，Na+排出→低氯碱中毒K+排出→低血钾Ca2+，Mg2+排出→低血钙、低血镁抑制髓袢升支粗段(髓质部和皮质部)与K+-Na+-2Cl-同向转运体结合抑制Na+Cl-的重吸收小管液中Na+、Cl-肾脏稀释功能破坏排出大量近于等渗的尿液及多种离子髓质间液Na+、Cl-肾脏浓缩功能破坏利尿作用机制2.扩张血管,增加肾血流量扩张容量血管肾血管肾血流量↑→滤过率↑→原尿↑,对急性肾功衰有利扩张肺血管→↓肺动脉压→通过利尿→↓血容量→↓降低左室充盈压与前负荷促进花生四烯酸去酯化增加前列腺素E2的生成扩血管作用机制1.严重水肿:与保钾利尿药合用心性水肿肝性水肿肾性水肿临床应用2.急性肺水肿(首选):急性左心衰引起利尿→血容量↓→回心血量↓→前负荷↓扩张A→阻力↓→后负荷↓心功能改善,缓解肺水肿3.脑水肿:利尿作用→血液浓缩→血浆渗透压↑→消除脑水肿，对合并左心衰者尤为适用4.急性肾衰-急性肾衰初期→肾血流量↓→少尿、无尿-扩张肾血管→肾血流量↑→尿量↑↓肾小管阻塞防止肾小管萎缩坏死5.高钙血症抑制Ca2+的重吸收，↓血钙6.排毒(结合输液)巴必妥，水杨酸中毒，强迫利尿排毒不良反应1.水电解质紊乱：低血容量，低血Na+，低血K+，低血Ca2+，低血镁，低血氯性碱中毒2.高尿酸血症：与尿酸竞争排泄；利尿→血容量↓→胞外液浓缩→尿酸经近曲小管的再吸收↑3.耳毒性：大量静脉注射时易发生，与内耳淋巴电解质成分改变有关。亦与耳蜗毛细胞损害有关，忌与氨基甙类抗生素合用4.其它：恶心、呕吐、胃肠出血；粒细胞减少，血小板减少，溶血性贫血致畸布美他尼（Bumetanide,丁苯氧酸）1.利尿作用最强2.作用方式、部位同呋塞米3.用于顽固性水肿及呋塞米无效者4.耳毒性极小噻嗪类药包括：氯噻嗪chlorothiazide氢氯噻嗪hydrochlorothiazide氢氟噻嗪hydroflumethiazide苄氟噻嗪bendrofluazide环戊噻嗪cyclopenthiazide环噻嗪cyclothiazide泊利噻嗪polythiazide三氯噻嗪trichlormethiazide(二)中效利尿药(Moderateefficacydiuretics)药理作用利尿作用降压作用抗利尿作用临床应用水肿高血压尿崩症1.利尿作用抑制Na+-Cl-同向转运排出Na+、Cl-、K+、Mg2+、水、HCO3-抑制碳酸酐酶增加钾分泌减少H+-Na+交换稀释功能降低机制2.降压作用临床常用的降压药-排钠利尿(早期)－单用轻度高血压-扩张血管(长期用药)－中度高血压＋其他药-与其他降压药合用可增强疗效、减少不良反应3.抗利尿作用(-)磷酸二酯酶远曲小管及集合管对水的通透性促Na+排泄降低血浆渗透压饮水尿量-用于肾性及加压素无效的垂体性尿崩症尿量明显不良反应①电解质紊乱：如低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等，合用保钾利尿药可防治②高尿酸和高钙血症：高钙血症是由于增强远曲小管对钙重吸收所致。痛风者慎用③代谢变化：高血糖：可使糖尿病病人以及糖耐量中度异常的病人血糖升高，可能是因其抑制了胰岛素的分泌以及减少组织利用葡萄糖和增加糖原分解高脂血症：可增加血清胆固醇，并增加低密度脂蛋白和甘油三酯。糖尿病、高血脂患者慎用不良反应④过敏反应：与磺胺类有交叉过敏反应。可见皮疹、皮炎（包括光敏性皮炎）等，偶见严重的过敏反应如溶血性贫血、血小板减少、坏死性胰腺炎等。⑤其他反应：增高血尿素氮，加重肾功能不全不良反应留钾利尿药Antikaliureticagents（三）低效利尿药(Lowefficacydiuretics)螺内酯Spironolactone(安体舒通Antisterone)氨苯蝶啶Triamterene阿米洛利Amiloride常用药物药理作用排钠、保钾、利尿作用机制竞争醛固酮受体，干扰醛固酮的作用，排钠留钾螺内酯SpironolactoneSpironolactone利尿作用机制醛固酮(A)＋AR[AR]螺内酯(S)＋AR诱导特异DNA转录醛固酮诱导蛋白(AIP)管腔膜对Na+通透性K+的分泌保Na+排K+[SR]阻碍AIP的合成Na+重吸收K+的分泌保K+排Na+临床应用合用其它利尿药，治疗伴有醛固酮升高的顽固性水肿肝硬化、心力衰竭引起的水肿螺内酯Spironolactone不良反应高血钾胃肠道反应中枢神经系统反应其他反应:口渴、皮疹、粒细胞缺乏及肌肉痉挛性激素样作用螺内酯Spironolactone氨苯蝶啶Triamterene阿米洛利Amiloride药理作用排钠、保钾、利尿作用机制直接抑制Na+-K+交换临床应用合用排钾利尿药，治疗顽固性水肿不良反应高血钾症消化系统症状巨幼红细胞性贫血(氨苯蝶啶)氨苯蝶啶Triamterene阿米洛利Amiloride（四）碳酸酐酶抑制药乙酰唑胺Acetazolamide药理作用与机制抑制乙酰唑胺的活性而抑制HCO3-的重吸收临床应用青光眼，高山病甘露醇Mannitol(20%溶液)山梨醇Sorbitol(25%溶液)高渗葡萄糖Hypertonicglucose(50%溶液)（五）脱水药(Dehydrantdrugs)在体内不被或少被代谢不易从血管透入组织液中易经肾小球滤过不易被肾小管重吸收甘露醇Mannitol药理作用脱水作用利尿作用临床应用脑水肿青光眼早期肾功能衰竭甘露醇Mannitol不良反应静脉注射过快可产生一过性头痛、视力模糊、眩晕、畏寒及注射部位疼痛等心功能不全及活动性颅内出血者忌用药液外漏引起局部组织坏死类别主要作用部位及作用机制代表药袢利尿药（高效能利尿药）髓袢升支粗段。抑制Na+-K+-2C1-同向转运，既影响尿液稀释过程，也影响尿液浓缩过程，利尿作用强大呋塞米噻嗪类利尿药（中效能利尿药）远曲小管。抑制Na+-C1-同向转运，主要影响尿液稀释过程，利尿作用中等氢氯噻嗪保钾利尿药（低效能利尿药）集合管、末段远曲小管。拮抗醛固酮作用（螺内酯），或抑制上皮细胞Na+通道（氨苯蝶啶，阿米洛利），利尿作用弱，能减少K+排出螺内酯，氨苯蝶啶，阿米洛利碳酸酐酶抑制药近曲小管。抑制碳酸酐酶活性，减少H+-Na+交换及HCO3－重吸收，利尿作用弱乙酰唑胺渗透性利尿药（脱水药）髓袢及肾小管其他部位。增高尿液渗透压，稀释血液，增加肾小球滤过，减少肾小管水分吸收甘露醇各类利尿药（包括脱水药）的特点比较