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2015版药典微生物限度检查法目录一、2015版药典微生物学检验体系的发展二、2015年版微生物学检验中的重大修订及意义三、2015版限度标准的特点及展望四、2015版药典纯化水标准公示内容五、2015版药典注射用水标准公示内容3一、2015版药典微生物学检查体系的发展中美中、美药典微生物学检验体系收载情况比较2015版药典微生物学拟收载情况2015版药典纯化水微生物限度公示内容2015版药典注射用水微生物限度公示内容非无菌药品微生物限度标准的整合、修订42015版药典微生物学拟收载情况检查法①无菌检查法②非无菌药品微生物计数法③非无菌药品控制菌检查法④抑菌剂效力检查法⑤灭菌法⑥生物指示剂抗性检查法⑦中药饮片的微生物限度检查法标准非无菌药品微生物限度标准指导原则非无菌药品微生物限度检查指导原则制剂通则中制剂通则中有关制剂项下的无菌和微生物限度检查要求的修订制剂通则中有关制剂项下的[无菌]和[微生物限度]检查要求的修订(1)为保证用药安全，眼用液体、半固体制剂仍应符合无菌检查法的规定(2)为保证用药安全，对用于手术、创伤、烧伤的外用制剂如鼻用制剂、软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、散剂、涂剂、滴耳剂等仍应符合无菌检查的规定。但在其通则无菌检查项下增加：“除另有规定外”。给予有不按无菌检查的原因(3)在搽剂和酊剂通则项下的微生物限度检查项下增加：“除另有规定外”。给予有可能需要按无菌检查的原因五、品种正文中的无菌或微生物限度检查及其标准要求1、受热不稳定、制剂不能进行最终灭菌的无菌工艺产品如：抗生素原料药、抗生素粉针剂正文中无菌检查的规定2、经验证后各论化品种检查项下的：无菌…..或微生物限度……(有具体检查的规定)3、药用敷料的无菌或微生物限度要求及标准4、纯化水、注射用水的微生物限度要求及标准2015年版药典的纯化水、注射用水[微生物限度]价差方法在参考欧、美药典只要用水微生物检查要求的基础上，由浙江所立课题考察、比对，在所用培养基和方法上将有较大的修订与USP35版、EP7.0版、JP16版比较，2015年版中国药典微生物学检验体系规划收载的项目和内容已基本趋向一致，将使我国药典的微生物学检验成为一个比较完备的标准体系，其意义在于：1、全面与国际药典标准接轨；2.、从对终产品的检验向过程控制转变。二、2015年版微生物学检验中的重大修订及意义1、实验环境的重大修订①无菌检查环境洁净度规定②微生物限度检查环境洁净度规定2、培养系统的重大修订①无菌检查中培养基德修订②微生物计数法中培养基的修订③控制菌检查法中培养基的修订④控制菌检查法中培养基的修订⑤抑菌效力测定法中培养基的修订3、对一、二、三部微生物学附录的整合、修订与USP35版、EP7.0版、JP16版比较，2015年版中国药典微生物学检验体系规划收载的项目和内容已基本趋向一致，将使我国药典的微生物学检验成为一个比较完备的标准体系，其意义在于：1全面与国际药典标准接轨；2.从对终产品的检验向过程控制转变。1、实验环境的重大修订GMP2010年版对洁净度的规定及确认标准洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米浮游菌cfu/m3沉降菌（）cfu/4小时(2)表面微生物静态动态接触（）cfu/碟5指手套cfu/手套≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA级3520203520201111B级352029352000290010555C级35200029003520000290001005025－D级352000029000不作规定不作规定20010050－按实验性质修订微生物学检验环境洁净度2010年版2015年版无菌检查：应在洁净度10000级背景下的局部100级单向流空气区域内或隔离系统中进行。无菌检查：应在洁净度B级背景下的局部A级单向流空气区域内或隔离系统中进行。微生物限度检查：应在洁净度10000级背景下的局部100级单向流空气区域内进行。微生物限度检查：应在受控洁净环境下（不低于D级）的局部不低于B级单向流空气区域内进行。2、培养基系统的重大修订修订依据：通过科研课题的建立及大量实验，以国际品牌培养基为对照，考察了中国药典微生物限度检查法、无菌检查法中所用国产培养基与USP/BP/JP中所规定的培养基的粗军生长能力比较，得出大量的实验数据，并经过可靠的统计分析名为整体微生物检验培养基的修订提供了有利的技术支持。修订意义：(1)纠正了我国在微生物检验系统中长期存在的对微生物分了培养的概念，提高污染微生物的检查可能。（2）与先进国家药典所用培养基一致，为实现结果夫人打下重要基础。3、对一、二、三部微生物学附录的整合、修订需进行整合、修订的微生物学检验记录：①无菌检查法②微生物检查法③指导原则微生物限度检查法应用指导原则药品微生物实验室规范指导原则中国药典2015年版微生物限度检查法增、修订1、微生物限度检查法收载形式的增、修订2、实验环境的增、修订3、微生物计数法中的增、修订4、控制菌检查法中的增、修订5、非无菌药品微生物限度标准的整合、修订中国药典》2015年版微生物限度检查法修订后将分为三个附录：1、非无菌药品微生物限度检查：微生物计数法2、非无菌药品微生物限度检查：控制菌检查法3、非无菌药品微生物限度标准。修订后的微生物限度检查法暂不收载于《中国药典》2010年版第二增补本而将直接收载《中国药典》2015年版，在正式实施前的公示期内将进一步完善以保证方法的适应性和可操作性。非无菌药品微生物限度标准的整合、修订1、药典委员会微生物专业委员会的修订思路2、修订后限度标准的总体结构3、修订后限度标准各项具体规定药典委员会微生物专业委员会的修订思路修订思路(1)2010版中国药典一、二、三部微生物限度本中项目的对比、整合（2）与美、欧、日药典比较，修订中国药典的微生物限度标准整合：采用一部的项目作为合并后限度标准的基础1、参照欧、美、日药典一致的表示形式，采用较清晰直观的表格形式列出各类药品和原敷料的微生物限度标准2、菌数计数结果以10n表示；3、以“需氧菌总数”取代“细菌数”，以“耐胆盐革兰阴性菌”取代“大肠菌群”2、修订后限度标准的总体结构（共9项、4个表）1、制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法的规定2、用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法的规定3、非无菌化学药品及生物制品制剂的微生物限度标准4、非无菌不含药材原粉的中药制剂微生物限度标准5、非无菌含药材原粉的中药制剂微生物限度标准6、非无菌的药用原料及辅料微生物限度标准7、中药提取物及中药饮片的微生物限度标准8、有兼用途径的制剂应符合各给药途径的标准9、霉变、长螨者以不合格论三、2015版微生物限度标准的特点及展望特点：1、很好地分析、汇总了现一、二、三部的限度标准的项目能考虑和前向性地制订符合我国传统中药特点的微生物限度标准2、化学药、生物制品的限度标准（菌数及控制菌）已与美、欧、日药典的限度标准一致或更严格3、新设立的中药提取物和中药饮片的微生物限度标准（仅规定了控制菌），菌数计数限度等待调研数据展望：1、结合GMP管理的步伐，进一步合理制定含药材原粉的中药制剂的微生物限度标准2、在开展课题积累数据、区分用法的基数上完善中药提取物、中药饮片、草药的微生物限度标准2015年版药典抑菌剂效力检查法2010版抑菌剂效力检查法指导原则2015版抑菌剂效力检查法将在2015年版药典附录I制剂通则项中相关的制剂项下“生产与贮藏期间应符合下列规定”中，增加：“加入抑菌剂（防腐剂）的制剂，应符合抑菌剂（防腐剂）效力检查法的有关要求”（一）体例按《中国药典》2010版中抑菌剂效力检查法指导原则修订。1、在概述部分增加抑菌剂的定义2、产品分类及判断标准按EP进行修订，根据给药途径分为四类。（二）检查方法所用菌种名称、菌液制备、培养基均参见微生物限度检查法（三）培养基适用性检查、方法的适用性试验中各试验菌的回收率按70%的要求（四）结果判断中的初始值定位所加菌数值2015年版药典非无菌药品微生物限度检查指导原则主要增修订——1、整合原一、二部知道内容，为统一的指导原则：将一部的10点指导和二部的10点指导整合为共11点指导主要增修订——2、增加微生物限度检查环境修订的说明：“非无菌药品微生物限度检查中“受控的洁净环境是指不低于GMP2010现行版要求的D级洁净环境。”主要增修订——3、根据修订的微生物限度标准，除有关说明：“含动物类原药材粉的口服中药材要求不得检出沙门菌。其中的动物类原药材粉是指除蜜蜂、王浆、动物角、阿胶外的所有动物类原药材粉，如牡蛎、珍珠等贝类，海蜇、冬虫夏草、人工牛黄等”2015年版药典药品微生物实验室指导原则2010版2015版药品微生物实验室规范指导原则药品微生物实验室指导原则（一）参考WHO的“药品微生物实验室规范指导原则”内容进行修订（二）本指导原则的框架及内容修订为：“人员、环境、设备、试剂和培养基、菌株、样品、方法、污染废弃物的处理、结果及质量、文件、实验记录、报告。”十二个部分四、2015版药典纯化水标准公示内容[修订]【检查】微生物限度取本品不少于1ml，按薄膜过滤法处理后，采用R2A琼脂培养基，30～35℃培养不少于5天，依法检查（通则1105），每1ml供试品中需氧菌总数不得过100cfu。R2A琼脂培养基处方及制备：酵母浸出粉0.5g蛋白胨0.5g酪蛋白水解物0.5g葡萄糖0.5g可溶性淀粉0.5g磷酸二氢钾0.3g无水硫酸镁0.024g丙酮酸钠0.3g琼脂15g纯化水1000ml除葡萄糖、琼脂外，取上述成分，混合，微温溶解，调节pH值使加热后在25℃的pH值为7.2±0.2，加入琼脂，加热溶化后，再加入葡萄糖，摇匀，分装，灭菌。R2A琼脂培养基适用性检查试验照通则1105中“计数培养基适用性检查”的胰酪大豆胨琼脂培养基的适用性检查方法进行，试验菌株为铜绿假单胞菌和枯草芽孢杆菌。应符合规定。起草所：浙江院复核所：天津所、陕西所五、2015版药典注射用水标准公示内容注射用水[修订]【检查】微生物限度取本品不少于100ml，按薄膜过滤法处理后，采用R2A琼脂培养基，30～35℃培养不少于5天，依法检查（通则1105），每100ml供试品中需氧菌总数不得过10cfu。R2A琼脂培养基处方、制备及适用性检查试验照纯化水项下的方法检查，应符合规定。起草所：浙江院复核所：天津所、陕西所presentationThankyou!