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新活素：急性心肌梗死(AMI)临床治疗的新手段AMI早期治疗目标•早期诊断及心功能评价，缓解胸痛症状•及早恢复梗死区心肌血液再灌注，减少梗死面积，预防心肌坏死进一步扩大•预防心衰和致死性心律失常的发生•危险性评估和措施，防止冠心病恶化和心肌梗死再发生，预防心衰发生ESC2003AMIGuidelineBNP在AMI时的药理生理作用AMI时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放BNP梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放BNP体循环激素方式，NPR-A/cGMP途径均衡整合性动静脉血管扩张作用缩血管神经激素的拮抗作用肾脏排钠利尿作用多种炎症介质的抑制作用抗急慢性心脏重塑维持循环系统神经激素调节稳态维持水盐平衡自分泌/旁分泌方式NPR-A/cGMP,PKG-1/KATP途径触发心肌应激性保护信号瀑布维持心脏组织微环境稳态BNP细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护线粒体急性细胞保护作用细胞增殖和分化细胞核KATP细胞凋王蛋白磷酸化基因转录激活ERK(资料来源：SouzalSPD,BaxterGF.Heart2003;89:707-709)BNP＋缺血心肌膜NPR-A受体心肌细胞内cGMP↑激活cGMP依赖蛋白激酶-Ⅰ(PKG-1)线粒体膜上KATP通道打开触发组织应激信号瀑布急性细胞保护效应BNP神经激素水平维持循环系统稳态1.MaiselA.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S10–S17.2.FonarowGC.RevCardiovascMed.2002;3(suppl4):S18–S27.缩血管神经激素过度激活代偿平衡状态扩血管激素过度作用内皮素1,2血管紧张素-II1醛固酮1,2去甲肾上腺素2BNPANP重组人脑利钠肽(rhBNP)应激性心肌代偿保护的基础和临床药理研究实验室基础研究－AMI后，BNP触发应激性信号瀑布，保护心肌人脑利钠肽通过开放心肌线粒体膜KATP通道限制大鼠离体心脏梗死面积(B-TypenatriureticpeptidelimitsinfarctsizeinratisolatedheartsviaKATPchannelopening)AmJPhysiolHeartCircPhysiol2003;284:H1592-H1600SavioP.D.S.,DerekMY,etal英国伦敦大学医学院Hatter研究所•实验设计：–对大鼠离体心脏行左冠状动脉闭塞35分钟，之后恢复血流灌注120分钟；–术前10分钟给予脑钠肽灌注75分钟；–平行设计分别使用肌膜和线粒体膜KATP通道阻滞剂，之后切片染色；•观察指标：–急性缺血期大鼠心室组织脑钠肽浓度变化；–脑钠肽给药浓度与大鼠心脏组织梗死-缺血比值；–脑钠肽对缺血心肌保护作用机理探讨；实验结果(1)(○;n=3)对照组；(●;n=4)：缺血2分钟；(■;n=4)：缺血5分钟；(◆;n=4)：缺血20分钟；*与对照组相比P0.05(重复ANOVA检验)①急性缺血期(缺血2-20分钟)，心脏组织急剧释放人脑利钠肽实验结果(2)图：脑钠肽给药10分钟后心室肌细胞内cGMP浓度变化；X±SD，实验动物数n=5-10.*与对照组比较P0.01图不同KATP阻滞剂下，BNP对大鼠心脏梗死-缺血比值的影响X±SD;每组实验动物数n=4-10尾；**与对照比较P0.01;P0.01(单侧ANOVA检验).5-HD、Glibenclamide：线粒体膜KATP通道阻滞剂；HMR1098：肌膜KATP通道阻滞剂②人脑利钠肽通过提高缺血心肌细胞内cGMP浓度，开放线粒体膜上KATP通路，触发细胞应激保护信号瀑布；实验结果(3)③外源性人脑利钠肽可提高心肌抗缺血缺氧能力，降低缺血心脏的梗死风险比，保护作用与剂量呈正相关图梗死风险比与外源性BNP浓度BNP剂量范围：1012-108mol/l；X±SD；每组实验动物数n=8-12尾；*与对照组比较P0.05;**与对照组比较P0.01(单侧ANOVA检验).实验结论•受损心脏组织早期释放脑钠肽；•脑钠肽对受损心肌具有细胞保护作用；•通过特异受体提高细胞内第二信使cGMP浓度，开放线粒体膜上KATP通道，触发应激性信号瀑布，实现细胞保护作用BNP可降低L-NAME诱发的小鼠心肌损伤后心脏重塑，改善心脏功能(B-TypeNatriureticPeptideReducesCardiacRemodelingandImprovesCardiacFunctionPostMyocardialInjuryInducedbyL-NAME/AngiotensinII)ZhiheLi,ScottMills,FaquangLiang,etal美国加利福尼亚Scios公司临床前药理学研究中心美国心脏协会第八届科学大会2004年9月实验室基础研究－预防AMI后心脏重塑•实验设计–双盲对照实验研究；–用N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME,40mg/kg/day)的1%NaCl溶液连续14天给予大鼠，制成人工大鼠心肌损伤；–再给予3天的血管紧张素Ⅱ(AngII,0.5mg/kg/day)，同时建立外周静脉途径给予4天重组人脑利钠肽(400ng/kg/min)；•观测指标–血浆激素–心脏重量指数–心脏功能实验结果实验项目人脑利钠肽组(n=6)对照组(n=6)P值血浆醛固酮(µg/mL)0.66±0.161.25±0.200.05心脏体重指数0.0029±0.0010.0039±0.0020.05心脏功能测定每博输出量变化(mL)(+)4.74±0.73(+)2.68±0.230.05射血分数变化(%)(+)20.4±1.2(+)13.6±1.10.05舒张末期心室容量变化(+)22.4±1.1(+)19.0±0.90.05每博功变化(g·m)(+)531.59±9.1(+)223.02±9.40.05动脉弹性(mmHg/µl)(-)42.6±5.1(-)65.0±5.70.01①BNP显著降低心肌损伤大鼠血浆醛固酮水平，改善心脏功能，降低心脏体重指数②BNP拮抗血管紧张素Ⅱ诱导的胶原素Ⅰ、胶原素Ⅲ和纤维结合蛋白的基因表达(P值均0.05)，提示可预防AMI后心脏重塑实验结论脑钠肽对在体心肌损伤大鼠能抑制血浆醛固酮，对抗血管紧张素Ⅱ诱导的纤维化基因表达，降低心脏体重指数，改善心脏功能。外源性人脑利钠肽对心衰患者冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响(EffectsofIntravenousNesiritideonHumanCoronaryVasomotorRegulationandMyocardialOxygenUptake)AndrewD.Michaels,MD;AndrewKlein,MD;etal美国加利福尼亚大学SanFrancisco医疗中心心脏病学分部Circulation2003;107:2697临床药理研究•实验设计–前瞻性队列研究，10例心衰患者行心导管置入和冠脉血管造影术–采用定量冠状血管造影(QCA)和冠脉内多普勒丝线测定基线冠脉血流量–冠脉窦导管测定基线心肌耗氧量–建立外周静脉通路，静脉滴注脑钠肽30分钟•负荷剂量(2μg/kg)•静脉滴注(0.01μg/kg/min)•观察指标–冠脉血流量、心肌耗氧量、冠脉循环阻力–给药15分和30分行冠脉血管造影(冠脉血管直径)–给药30分钟进行冠脉窦血气分析试验结果(1)给药前冠脉血流量给药5分钟冠脉血流量①脑钠肽给药后5分钟，多普勒记录冠脉血流量明显增加0204060基线值给药15分钟给药30分钟冠脉血流量(ml/min)01234基线值给药15分钟给药30分钟冠脉直径(mm)试验结果(2)P=0.007P=0.007P=0.031P=0.073②脑钠肽给药后15分钟，冠脉血管显著扩张，血流量显著增加冠脉血管直径（n=10）冠脉血流量（n=10）试验结果(3)0246基线值给药15分钟给药30分钟冠脉循环阻力(mmHg.min/ml)03691215基线值给药30分钟心肌耗氧量(mL.O2/L)冠脉血管直径（n=10）冠脉血流量（n=9）P=0.019P=0.046P=0.043③脑钠肽给药后，冠脉循环阻力显著下降，心肌耗氧量显著降低试验结论重组人脑利钠肽作为血管扩张剂，选择性扩张冠脉血管，降低冠脉循环阻力血管的阻抗和外周体循环阻力脑钠肽给药期间观察到左室灌注压降低、冠脉血流量增加、心肌耗氧量下降rhBNP治疗急性心梗RichardJamesHillockHeartpublishedonline16Jul2007临床药理研究（国外）•设计：双盲随机安慰剂对照试验。•场所：三级医院冠心病监护病房。•病例：28例急性心肌梗死延缓或未能再灌注以及中度左心功能不全的病人。•介入：心梗后输注BNP或安慰剂60小时。研究设计（国外）研究结果：神经体液反应研究结果：超声心动图在1-5天内，没有观察到两组的左室的LVEF，RWMSi或舒张期测量值有差异。在第30天至第90天期间，LVEDV有增加的趋势（Nesiritide组未出现）。Nesiritide组的LVESV趋于下降（安慰剂组未发现），RWMSi的下降趋势更大（1.35±0.06vs.1.49±0.07即BNP组异常程度较低，P=0.12），同时Nesiritide组的LVEF在此之后的随访间期上升更多。第5天的LVEF与随后的90天LVEF变化有关联（r=-0.50，安慰剂组；r=-0.89，Nesiritide组，回归斜率有显著差异;P0.001）。这就是说，那些射血分数受损最严重的患者在心肌梗死后早期其测量值在第90天增量最大，以及这种情况在Nesiritide组更能显著表现出来。研究结果：超声心动图研究结论试验结果表明：心梗后早期输注rhBNP对随后心室重构的潜在益处，同时这些结果能更全面地评估其对肾功能和心血管作用的潜在短期和长期效应。新活素对AMI伴心衰患者的急性血流动力学效应及对循环内分泌激素水平的影响傅向华河北医科大学第二医院河北医科大学心脏介入中心河北省心脑血管病研究所中华心血管病杂志2006年1月第34卷第1期ChinJCardiol,January2006,Vol.34No.1临床药理研究（国内）研究目的比较重组人脑利钠肽(rhBNP)与硝酸甘油治疗急性心肌梗死伴心力衰竭(AMI-HF)患者的急性血流动力学效应及安全性，以及对循环内分泌激素水平的影响资料和方法(1)•研究对象–急性前壁AMI伴心功能不全者•发病12-24小时内•KillipⅡ-Ⅲ级，或者PCWP≥18mmHg–随机分组rhBNP治疗组21例(男16例，女5例)，平均年龄62.4±8.3岁NIT治疗组21例（男14例，女7例）平均年龄68.7±7.7岁•剔除标准–禁忌使用血管扩张剂者(心源性休克、血容量不足)–AMI后机械性并发症–需要机械通气或严重肝肾功能不全者–药物高度过敏体质–24小时内服用过药物昔多芬者资料和方法(2)•检测指标–心率(HR)、心脏指数(CI)、收缩压(SP)–有创性血流动力学指标(Swan-Ganz漂浮导管)•中心静脉压(CVP)•右心室内压•肺动脉压•肺动脉楔压(PCWP)–30小时内总尿量和血清生化指标(血钾、血钠、血肌酐)–给药前、给药6h、24h、停药后6h的循环内分泌激素水平变化•去甲肾上腺素(NE)•肾上腺素(E)•肾素(PRA)•血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)•醛固酮(Ald)–治疗1周内主要不良心脏(MACE)事件资料和方法(3)－给药剂量和方法负荷剂量1.5μg/kg0.0075μg/kg/min0.015-0.030μg/kg/min初始剂量10μg/min最大剂量100μg/minNIT治疗组维持患者SBP≥85mmHg，或者MAP≥65mmHg24小时30小时平均剂量65μg/min90秒3小时24小时30小时rhBNP治疗组辅助药物及禁忌药物•治疗观察30小时内–两组均禁用洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺和米力农–rhBNP组禁用利尿剂–NIT组中可视情况使用利尿剂•