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第二讲药物基础知识与应用（二）讲授内容：第一节、药效学知识第二节、药动学知识第三节、影响药物效应的因素第一节、药效学•药物效应动力学简称药效学，是研究药物对机体的作用及作用机制的科学。讨论药物的生理及生化效应及其机制。药物剂量与效应之间的关系。不但是药理学的理论基础，而且也是临床合理用药的依据。一、药物的基本作用（一）药物作用与药理效应•药物作用（drugaction）是指药物与机体细胞间通过分子相互作用所引起的初始作用。具有特异性。•去甲肾上腺素与血管平滑肌细胞的a-受体结合引起血管收缩、血压上升。•药理效应：是机体器官原有功能水平的改变。功能提高称为兴奋，功能降低称为抑制。过度兴奋转入衰竭，是另外一种性质的抑制。药物作用特异性强的药物不一定引起选择性高的药理效应，二者不一定平行。•例如阿托品特异性阻断M胆碱受体，但药理效应选择性并不高，对心脏、血管、平滑肌、腺体及中枢神经功能都有影响，而且有的兴奋、有的抑制。•作用特异性强及效应选择性高的药物应用时针对性较好。反之，效应广泛的药物副作用较多。•药物具有两重性，既能治病也能致病（治疗效应和不良反应）•治疗效应，简称疗效：一方面药物可以改变机体的病理过程，有利于疾病的治疗。•不良反应：另一方面也可以引起机体生理生化过程紊乱，甚至器官组织的结构改变等危害机体。因此，药理效应与疗效并非同义词。（二）药物的治疗效应药物作用所达到的治疗效应可分为：1.对因治疗用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病称为对因治疗。例如：抗生素杀灭体内病原微生物。2.对症治疗用药目的在于改善疾病的症状称为对症治疗。对症治疗未能根除病因，但对于诊断未明或病因未明暂时无法根治的疾病却是必不可少的。在某些重危急症如休克、惊厥、心力衰竭、高热、剧痛时，对症治疗可能比对因治疗更为迫切。所以在实际工作中，这两种治疗相辅相成，不可偏废。(三)药物的不良反应：药物在正常人的用药剂量下，用于疾病的预防、诊断、治疗或调节生理功能时发生的有害的或非期望的反应。在一般情况下,多数不良反应是可以预知的，但是不可以避免的。少数较严重的不良反应是较难恢复的，称为药源性疾病，例如庆大霉素引起神经性耳聋，肼屈嗪(抗高血压)引起红斑性狼疮等。药物的不良反应可分为：•1、副作用（sideeffect）是指药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的不适反应。是由于药物的药理效应选择性低、作用较广而引起，一般较轻微，且多数是可以恢复的机体功能变化。例如阿托品用于解除胃肠痉挛时，将会引起口干、心悸、便秘等副作用。药物的副作用是药物固有的药理效应，是在常用剂量下发生的，一般不太严重，可以预知但是难以避免的。•2、毒性反应（toxiceffect）是指在药物剂量过大或蓄积过多时机体发生的危害性反应。一般比较严重，但是可以预知，也是可以避免的一种不良反应。因剂量过大而立即发生毒性反应，称为急性毒性；因长期蓄积后逐渐产生毒性反应，称为慢性毒性。急性毒性多损害循环、呼吸及神经系统功能；慢性毒性多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。致癌、致畸胎、致突反应属于慢性毒性范畴。因此，通过增加剂量或延长疗程达到治疗目的是有限度的，过量用药是十分危险的。•3、后遗效应（residualeffect）是指停药后机体血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。有时后遗效应非常短暂，例如服用长效巴比妥类催眠药后，次晨仍有“宿醉”现象。有时后遗效应也可能较持久，例如长期应用肾上腺皮质激素，由于其对垂体前叶的负反馈作用引起肾上腺皮质萎缩，一旦停药后，肾上腺皮质功能低下，数月内难以恢复。•4、停药反应（withdrawalreaction）是指突然停药后原有疾病的加剧现象，又称为反跳反应。例如长期服用可乐定降压药，停药次日血压可剧烈回升。•5、变态反应（allergicreaction）是机体接受药物刺激后发生的不正常的免疫反应。由于机体再次接触相同抗原时，发生的生理性紊乱，从而引起免疫反应，也称为过敏反应。临床上分为四类，机制各不相同。变态反应常见于过敏体质的病人。临床表现各药不同，也因人而异。反应性质与药理效应无关，用药理拮抗药解救无效。反应严重程度差异很大，也与剂量无关，从轻微的皮疹、发热至造血系统抑制、肝肾功能损害、休克等。停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。致敏物质可能是药物本身，可能是其代谢物，也可能是药物中的杂质。临床用药前常做皮肤过敏试验。•6、特异质反应（idiosyncrasy）由于先天遗传导致的对某些药物异常的敏感引起的不良反应，与药理作用无关。大多是机体缺乏某种酶引起，使药物在体内代谢受阻所致。常与剂量无关，即使很小剂量也会发生。这种反应只在极少数病人中出现，如氯霉素导致的再生障碍性贫血发生率约为1/50000.特异质反应通常与遗传变异有关，例如伯氨喹、氨苯砜、阿霉素和一些磺胺类药物，甚至新鲜蚕豆在极少数病人中引起的溶血并导致严重贫血。就是因为这些个体的葡萄糖一6一磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏。二、药物的量效关系•药物的药理效应在一定范围内随剂量的增加（变化）而加强（变化），这种剂量与效应之间的关系称量效关系。①无效量效应②最小有效量③常用量④极量⑤最小中毒量⑥中毒量⑦最小致死量①②③④⑤⑥⑦⑧剂量⑧致死量二、药物的量效关系•药物剂量与其药理效应在一定范围内成比例，这就是剂量-效应关系（dose-effectrelationship），简称量效关系。由于药理效应与血药浓度的关系较为密切，故在药理学研究中更常用浓度-效应关系（co-ncentration-effectrelationship）。量反应：如果药理效应表现为连续的量变称为量反应。增减可用具体数量或反应百分率表示。例如血压的升降、平滑肌舒缩等。质反应：如果药理效应只能用全或无、阳性或阴性表示称为质反应。如死亡与生存、抽搐与不抽搐等，必需用多个动物或多个实验标本观察反应的阳性率。•1、阈剂量：将剂量从小到大逐渐增加，直到效应开始出现时的剂量称为阈剂量或最小有效量。•2、半数有效量：是能引起50%阳性反应（质反应)或50%最大效应（量反应）的浓度或剂量，分别用半数有效浓度（EC50）或半数有效剂量（ED50）表示。如果效应指标为中毒或死亡则可该用半数中毒浓度（TC50）、半数中毒剂量（TD50）或半数致死浓度（LC50）、半数致死剂量（LD50)表示。•3、最大效能量：继续增加剂量或浓度而效应达到顶点不再继续上升时，在量反应中这时的效能称为最大效能量，反映药物的内在活性。•4、最小中毒量：达到最大效能后继续增加剂量，出现毒性反应，此时的剂量称为最小中毒量。•5、药物效应强度（potency）是指能引起等效反应（一般采用50%效应量）的相对浓度或剂量，反映药物与受体的亲和力。•6、量效曲线中段斜率较陡者提示药效较激烈，剂量稍有增减，效应变化即较明显。较平坦者提示药效较温和，剂量增减较明显时，效应才有一定变动。•质反应曲线，斜率较陡的曲线还提示实验个体差异较小。三、药物作用机制是研究药物为什么起作用和如何起作用，主要在细胞或分子水平上探讨药物引起机体功能发生变化的原因。有助于阐明药物治疗作用和不良反应的道理。药理效应多种多样，是不同药物分子与机体不同靶细胞间相互作用的结果。药物作用的性质首先取决于药物的化学结构，药理效应是机体细胞原有功能水平的改变。•1、改变细胞周围环境的理化性质通过简单的化学反应及物理作用而产生药理效应。如抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病，静脉注射甘露醇在肾小管内提高渗透压而利尿等•2、参与或干扰细胞代谢有些药物是通过补充生命代谢物质，以治疗相应的缺乏症如铁盐补血、胰岛素治疗糖尿病等。•3、影响生理物质运转很多无机离子、代谢物、神经递质、激素在体内主动运转需载体参与。干扰这一环节可产生明显药理效应。例如噻嗪类利尿药抑制肾小管的Na+、K+、Na+-H+交换发挥排钠利尿作用•4、作用于细胞膜离子通道细胞膜上无机离子通道控制Na+、Ca+、K+跨膜运转，药物可直接对其作用，而影响细胞功能。•5、对酶的影响酶是细胞生命活动的重要物质，也是药物作用的主要靶标。酶的品种很多，在体内分布极广。如奥美拉唑不可逆抑制胃黏膜H+,K+-ATP酶（抑制胃酸分泌）。•6、影响核酸代谢核酸（DNA及RNA）是控制蛋白质及细胞分裂的生命物质，也是药物作用的重要靶标。许多抗生素如喹诺酮类大环内酯类等就是作用细菌核酸代谢而发挥抑菌或杀菌效应的。•7、影响免疫机制许多疾病涉及免疫功能。免疫增强药（左旋咪唑）及免疫抑制药（环孢霉素）通过影响免疫机制发挥疗效。•8、非特异性作用一些药物的作用主要与其理化性质有关，不依赖于化学结构。如甘露醇给组织脱水；氢氧化铝中和胃酸；消毒防腐药对蛋白质有变性作用，因此只能用于体外杀菌或防腐，不能内服。•9、作用于受体详见药物与受体的有关内容。四、药物与受体•一、受体的概念和特征受体是存在于细胞膜上、胞浆内或细胞核上的大分子蛋白质，它能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信号转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。能与受体特异性结合的物质称为配体。能激活受体的配体称为激动药，能阻断受体活性的配体称为拮抗药。受体具有饱和性、特异性、可逆性、结构专一性、立体选择性等的特性。第二节药动学•药物代谢动力学，简称药动学，研究机体对药物的处置，即药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化的规律。了解药动学概念和基本原理，在临床上有助于选择和调整给药方案。一、药物体内过程（一）药物吸收临床不同给药途径，对药物的吸收有很大影响，可明显改变药理作用和毒性。•1、胃肠道给药药物在胃肠道内吸收后随血流通过门静脉进入肝脏，有些药物首次通过肝脏就发生转化，使进入体循环的量有所减少，叫做首过效应。口服是最常用的给药途径，方便有效，但缺点是吸收较慢。舌下和直肠给药不经过门静脉，可避免肝脏的首过效应，但吸收不规则，较少应用。•2、注射给药静脉注射（iv）可使药物迅速而准确地进入体循环，没有吸收过程。肌肉注射（im）,皮下注射（sc），动脉注射（ia）。•3、经皮给药（transdermal）除汗腺外，皮肤不透水但脂溶性药物可以缓慢通透。•4、呼吸道给药如用丙酸倍氯米松鼻喷雾剂，用于鼻咽部的局部治疗。（二）药物的分布主要包括药物与血浆蛋白结合和体内屏障（血脑和胎盘屏障）的影响两个方面。（三）生物转化体内药物主要在肝脏生物转化而失去药理活性，并转化为极性高的水溶性代谢物而利于排出体外。•肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统是促进药物生物转化的主要酶系统，又称为肝药酶。肝药酶可以受到某些肝药酶诱导剂的诱导而活性增加，如苯巴比妥、利福平等；也可以受到某些药物肝药酶抑制剂的抑制而活性减弱，如氯霉素、异烟肼等。（四）药物的排泄即药物以原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程，其中肾脏是主要排泄器官。•1、肾排泄肾近曲小管排泌药物有两个主动转运系统，一个主动排泌弱酸类另一个主动排泌弱碱类。但这两个转运系统均为非特异性，若有两个分泌机制相同的药物合并应用时，可发生竞争性抑制作用。如丙磺舒竞争性抑制对氨基水杨酸自肾小管排泌，故可增加其毒性。•2、胆汁排泄有些药物在肝细胞与普通糖醛酸等结合后排入胆汁，随胆汁到达小肠后被水解，游离药物被重吸收，称为肝肠循环。二、基本药动学参数及其概念1、半衰期（halflifetime,t1/2）指血药浓度下降一半所需的时间。一般而言，半衰期是指消除半衰期，即在消除相血药浓度下降一半所需的时间。t1/2的临床意义（1）制定合理用药间隔的参照；（2）达到稳态血药浓度的时间一般为4-5个半衰期；（3）估计药物在体内消除的时间通常为4-5个半衰期。第三节药动学一、药物在体内的过程药物剂型药物颗粒胃肠道溶解胆汁肝游离型结合型中央室（血液）药液静注肌注皮下外周室（组织）作用部位生物学效应吸收胃肠道舌下黏膜肺泡皮肤排泄（粪便）代谢活化灭活转化排泄尿胆汁肺唾液汗液崩解或释放重吸收肾小管肠肝循环作用部位酶系统受体治疗作用毒副作用吸收