线粒体脑肌病

线粒体脑肌病mitochondrialencephalomyopathy线粒体病•线粒体病是遗传缺损引起线粒体代谢酶缺陷，致使ATP合成障碍、能量来源不足导致的一组异质性病变。•线粒体是密切与能量代谢相关的细胞器，无论是细胞的成活（氧化磷酸化）和细胞死亡（凋亡）均与线粒体功能有关，特别是呼吸链的氧化磷酸化异常与许多人类疾病有关。根据线粒体病变部位不同可分为：1.线粒体肌病：线粒体病变侵犯骨骼肌为主。2.线粒体脑肌病：病变同时侵犯骨骼肌和中枢神经系统。定义•线粒体脑肌病（ME）是指由线粒体基因或细胞核基因发生缺失或点突变导致的线粒体结构和功能异常，引起细胞呼吸链及能量代谢障碍，主要累及脑和横纹肌的一类多系统疾病。其肌肉损害主要表现为骨骼肌极度不能耐受疲劳，神经系统主要表现有眼外肌麻痹、卒中、癫痫反复发作、肌阵挛、偏头痛、共济失调、智能障碍以及视神经病变等，其他系统表现可有心脏传导阻滞、心肌病、糖尿病、肾功能不全、假性肠梗阻和身材矮小等。临床分型•线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征（mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidemiaandstroke-likeepisodes，MELAS）•肌阵挛性癲痫伴肌肉破碎红纤维综合征（myoclonusepilepsywithragged-red-fiber，MERRF）•Kearns-Sayre综合征（KSS）•慢性进行性眼外肌麻痹（chronicprogressiveexternalophthalmoplegia，CPEO）•Leigh病•Alpers病•Menke病•Leber遗传性视神经病（LHON）•视网膜色素变性共济失调性周围神经病（neuropathy,ataxiaandretinitispigmentosa,NARP）•其他MELAS综合征多为母系遗传，10～40岁发病,儿童期起病更多见，首发症状为运动不耐受、卒中样发作、轻偏瘫、失语、皮层盲或聋。并有肢体无力、抽搐或阵发性头痛、智能低下、痴呆及乳酸血症。累及神经系统的其他常见症状包括：神经性耳聋：隐性起病的神经性耳聋常是MELAS的早期表现,常有家系遗传,在未发病的患者亲属中也可发生。随访研究发现超过半数的MELAS患者有不同程度的听力下降和母系遗传的糖尿病和/或耳聋。偏头痛：发病前出现不规则的偏头痛也是MELAS患者早期的常见症状,头痛常发生在疾病的间歇期，推测可能是线粒体能量代谢受损,一方面增加了神经元的兴奋性,另一方面降低了诱发头痛的阈值所致。认知功能受损：MELAS患者发病时可有不同程度的认知障碍,包括语言、记忆、定向力障碍等。最常见是前额叶的执行功能受损,MRI上表现为脑干后部、扣带回的缺血样改变,可能与脑皮质神经元变性有关。周围神经病：少部分患者可出现周围神经病，表现轻微感觉异常、袜套样麻木感等，以隐匿性、渐进性起病为主，常累及远端肢体。抑郁等精神症状。MELAS综合征•影像学：CT可见30%～70%苍白球钙化；MRI皮层有层状异常信号的特征所见。MELAS患者卒中样发作急性期主要累及颞顶或颞枕叶,病灶可累及皮质和深部的白质。与缺血性脑梗死不同,MELAS梗死灶与脑动脉灌注供血区分布不一致,主要集中在代谢旺盛的微血管区域,周围水肿不明显,伴有星型胶质细胞增生。•肌活检见RRF、异常线粒体和晶格样包涵体。•基因检测：已发现4种点突变与大多数MELAS病例有关，其中3种分别在3243、3250和3271位核苷酸，影响编码mtRNA基因。MERRF综合征•肌阵挛癫痫发作•小脑共济失调•乳酸血症•RRF•少数有智能低下、痴呆，亦有神经聋、矮小、弓形足等畸形。•脑电图显示为棘慢波综合•肌活检见RRF、异常线粒体和包涵体。•CT和MRI可见小脑萎缩和大脑白质病变。•基因检测可见8344或8356核苷酸点突变。KSS•多在20岁前起病，表现为三联征：眼外肌麻痹、视网膜色素变性、心脏传导阻滞。其他神经系统异常包括小脑性共济失调、脑脊液蛋白增高、神经性耳聋和智能减退等。少数有内分泌功能低下、甲状旁腺功能低、苍白球钙化、MRI皮层和白质异常信号，肌活检少数患者可见RRF和异常线粒体，CT和MRI有的可见基底节钙化和白质病变。基因检测特点为mtDNA缺失或大量重排。病情进展较快，多在20岁前死于心脏病。检查1、血生化检査：乳酸、丙酮酸最小运动量试验：约80%的患者阳性，即运动后10分钟血乳酸和丙酮酸仍不能恢复正常。脑肌病者CSF乳酸含量也增高。线粒体呼吸链复合酶活性降低。约30%的患者的血清CK和LDH水平升高。2、肌电图：60%的患者为肌源性损害，少数呈神经源性损害或两者兼之。3、影像学检查：头颅CT或MRI示白质脑病、基底核钙化、脑软化、脑萎缩和脑室扩大。4、肌肉活检：肌活检冷冻切片，经Gomoritrichrome（GT）染色可见RRF，由大量变性线粒体聚集造成，若RRF超过4%有重要诊断价值。主要见于Ⅰ型肌纤维，油红O染色和糖原染色还可见脂肪和糖原堆积，肌组织内血管壁SDH染色阳性有助于诊断MELAS。电镜下可见肌膜下或肌原纤维间有大量异常线粒体，线粒体嵴排列紊乱，有时可见类结晶样包涵体（paracrystallineinclusions）5、基因检测（线粒体DNA分析）——诊断该病最可靠的依据CPEO和KSS综合征均为mtDNA片段的缺失，其可能发生在卵子或胚胎形成的时期。80%的MELAS综合征患者是由于mtDNAtRNA亮氨酸基因位点3243的点突变所致。MERRF综合征主要是mtDNAtRNA赖氨酸基因位点8344的点突变所致。治疗目前线粒病的治疗主要包括：•①运动疗法：通过有氧耐力运动和阻抗训练方法可使患者临床症状得到改善，应进行个体化治疗。规律的有氧耐力运动可以提高组织毛细血管的密度、增加血管的通透性及线粒体呼吸链的酶活性。以肌病为主要表现的ME患者，有氧耐力运动可以提高肌力。•②饮食疗法：通过降低食物中碳水化合物的含量以及提高脂肪含量的生酮饮食，有助于丙酮酸脱氢酶复合物缺陷患者的治疗。•③药物治疗：给予辅酶Q10、肌酸、肉碱、硫胺素、ATP、维生素C、维生素E以及维生素K等药物，以补充能量、提供辅酶和抗自由基。•④基因治疗：基因治疗策略包括降低突变型mtDNA/野生型mtDNA的比例、使用错位表达及异质表达、输入其他同源性基因以及利用限制性内切酶修复突变型mtDNA等。基因治疗目前并未得到广泛开展，仅有少数在动物水平进行研究。•⑤对症治疗：积极控制癫痫和预防发热，避免诱发脑卒中样发作线粒体脑肌病与震颤•53岁女性患者•病史：2000年起病，2次因“右侧肢体活动不灵、无力”入院，查体可见右侧轻度偏身痛觉减退及轻偏瘫，诊断缺血性脑卒中，给予抗血小板治疗。•4个月后因上述症状加重再次入院，神经系统查体见左眼视力下降，右三叉神经痛觉减退，右侧中度偏瘫及偏身共济失调，同时，出现不对称的双上肢姿势性震颤以及可察觉的头部震颤，头MR显示在左侧额叶区域的皮层下小病变；•2年后，步态进行性恶化伴多次摔倒，左眼视力明显下降，各方向视野缩窄，震颤加重并发展为四肢震颤（姿势性震颤+中度静止性震颤+严重意向性震颤），双下肢震颤明显影响站立及行走。•乳酸运动试验提示乳酸异常增高，免疫血清和脑脊液的检查结果是阴性的，（排除自身免疫性疾病或多发性硬化症），肌活检电镜检查发现肱二头肌破碎红纤维（RRF），虽然线粒体DNA突变不能证明，她的情况被认为是一个活检证实的线粒体疾病；•6个月后（2002年），震颤加重到无法走路、生活难以自理的程度。•无明确家族史•排除其他病因（如帕金森、特发性震颤等）导致的双侧姿势性-动作性震颤：对药物治疗无效（左旋多巴250mg，心得安达到120mg/天；氯硝西泮达到6mg/天，阿普唑仑3mg/天）；随访5年中无出现其他帕金森症状；•病程、实验室数据、肌肉活检→线粒体脑肌病•震颤对药物治疗无反应→进行神经外科治疗：左侧丘脑损毁术+右侧DBS手术•术后：FTMTRS（TheFahn–Tolosa–MarinTremorRatingScale）明显改善（110分→11分）（FTMTRS类似于特发性震颤量表TETRAS）