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中药新药开发学讲义（二）药学部分玄振玉一中药、天然药物、植物药的概念二新药、创新药物的概念三新药研发、药品注册的国内历史沿革引言一新药开发流程及核心内容二药学研究的内容三原料药的研究制备方法及质控四制剂的研究及中试五小结与讨论主要内容一新药开发流程及核心内容新药开发流程及核心内容新药开发的几点指导思想基本要求：安全、有效、质量可控有效性是药品的灵魂，重视风险—获益比时刻考虑药物经济学评价，简单化原则立项依据是一切研究的中心思想新药发现具有偶然性，新药研究应有循证思维二药学研究的内容7.药学研究资料综述。8.药材来源及鉴定依据。9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。▲13.化学成份研究的试验资料及文献资料。14.质量研究工作的试验资料及文献资料。15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。▲16.样品检验报告书。17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。注：红色字体内容限2类、3类新药及无法定标准的药材制备的5、6类新药。药学研究的内容一、原料药的制备方法及质量控制(有效部位、有效成分类)二、剂型研究及选择的依据三、制剂的稳定性四、质量控制方法研究1）有效性物质的控制（5类强调）2）特征性物质的控制（6类强调）3）杂质的控制（1类强调）药学研究需要解决的问题三原料药的研究制备方法及质控一、原料药的概念指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。由化学合成、植物提取或着生物技术所制备的各种用来作为药用的粉末、结晶、浸膏等，但病人无法直接服用的物质（化药中的概念）。1）6类复方药的原料：饮片或中药提取物。2）5类有效部位药的原料：可控有效总类成分大于50%的提取物。3）1类有效成分药的原料：可控单个单体有效成份大于90%的提取物。注意：1）区分原料药（crudedrug）和中间体（intermediate）的概念。2）原料药必须有严格的统一质控标准（国标或地标）。中药原料药：指直接用于制剂投料用的，具有法定标准的中药饮片、中药提取物。原料药的研究制备方法及质控讨论：以下药物的原料是？1）六味地黄丸2）银杏叶片3）三七总皂苷胶囊4）注射用银杏内酯B5）虫草菌丝胶囊原料药的制备方法及质控二、原料药的研究制备方法◆没有法定标准的提取物、药材需要用于投料制备成品药物时，必须按照一定的准则研究制定标准并提出注册，方可用做原料药。◆当前法规的局限：除国家统一制定的提取物标准外，仅限满足有效部位、有效成分原料的中药提取物方可提出注册，且仅限于所申报制剂使用。◆新发现药材用作5、6类新药原料，研究注册资料非常复杂，可考虑申报地方标准。例：克感解毒软胶囊原料：中药连翘的种子（连翘心）提取得到的有效部位连翘子无标准，申请新药注册有两种途径：方法一：先申请连翘子为地方标准药材（省标），批准后然后提交有效部位原料及制剂的注册。方法二：药材按国家4类新药（药材新的药用部位）申报，同时按4+5类申报有效部位及制剂的注册，一起向国家局提出注册申请。根据当前注册法规，显然前者所提供的研究资料少（药用证明，显微鉴别，样品）原料药的研究制备方法及质控一、有效部位的概念是指含同类化学结构的可控有效物质之和大于总质量份数的50%的中药、天然药物或复方的提取物。称呼：药材+总××（或多××）区分：人参总皂苷、白芷总挥发油、川芎醇提物、丹参多酚酸、地黄茎叶二、有效部位的分类1）单味药材有效部位：常见一类化学成分，二类或两类以上化学成分也称“有效部位群”，如连翘子总油酚、银杏叶总酮酯。该类按5类新药要求研究并注册。2）复方有效部位：如参麦总皂苷，该类按5类要求研究，按6类新药注册。3）有效部位复方：如注射用丹红，由丹参总酚酸和红花总黄酮组成。该类按5类要求研究，按6类新药注册。（两个原料注册，一个制剂注册）有效部位原料药的研究制备方法及质控三、有效部位的筛选和确认1、一般筛选方法：溶剂法提取得到药材的多个不同极性部位，确认有效极性部位，柱层析法细分为多个不同极性部位，再次确认有效极性部位，同时分析有效极性部位的化学成分，找出对应关系，得到有效部位。2、有效部位的确定方法需同时满足以下两点要求：1）确认的含总类成分的提取物为药材有效提取物。方法：药效效价法，选择一个以上合理的实验动物模型，有效提取物应该与制备过程中去掉的“杂质”在药效上有显著性差异。2）确认总类成分为有效提取物中的有效物质。方法：量效关系法，首先制备含总类成分不同含量的提取物（至少3份以上，如20%，50%，70%），等质量给药，应该呈现良好的量效关系。有效部位原料药的研究制备方法及质控四、有效部位提取物制备及质控1、一般制备方法：有效部位筛选确认后，可以优化制备工艺。本着经济化、可大生产的原则，实用和创新相结合。溶剂提取+柱层析为最常用方法。2、有效部位的质控1）得率。一般控制在0.5%~5%左右的收率适合产业化，符合精制的要求。2）推荐色谱法(HPLC/GC)测定有效成分（直接对照品法、内标法），不推荐单纯使用紫外法测定含量。如用紫外法，需提供其他佐证（如证明主要峰为同类化学结构等）。3）化学控制：可控总类有效成分大于50%，未知部分要有研究资料（最好能大体知晓属于哪一类成分），有害杂质（或潜在有害杂质）需设定限量或不得检出。4）如多类成分，需研究控制二者内部比例。如非同一工艺下得到的多类成分（一般极性相差太大）共同组成的有效部位，还需要分别制定两类物质的标准（可控大于50%）。如连翘子总油酚，总挥发油、总酚需分别符合有效部位有关要求。有效部位原料药的研究制备方法及质控一、有效成分的概念及注册分类有效成分，一般是指从中药或天然产物中提取得到的单体有效化学成分，一般要求纯度大于90%。注册分类为一类新药。注：有效成分组成的一类新药，注册时一般不要求筛选过程，也不要求原天然产物有无国家标准，一般企业制定内控标准即可。但对原料的成药性要求比较高，特别强调靶标和机理的探索，基本可以与化药相当。如：注射用连翘酯苷A，一类新药原料药：连翘酯苷A（纯度大于90%），来源：连翘叶提取得到功用：抗病毒，解热抗炎，用于病毒性上呼吸道感染急性期的治疗。有效成分原料药的研究制备方法及质控二、有效成分原料的质量控制除了有效成分含量外，特别重视杂质的控制（HPLC法、GC法等）1、杂质的概念：任何影响药物纯度的物质统称为杂质。杂质的研究是药品研发的一项重要内容。区分概念：杂质=无效物质or有害物质？2、杂质的分类：按理化性质可分为三类：1）无机杂质：工艺引入的无机杂质，通常为已知。如重金属、无机盐、活性炭等。2）有机杂质：工艺引入的有机杂质、降解产物、树脂残留等，如同系物、异构体等，多为未知。其中有些与药效成分有一定相关性，又称“有关物质”，如注射用连翘酯苷A中存在的连翘酯苷B、C等。树脂残留指产工艺中用于分离纯化的树脂由于易裂解而产生的杂质：测定苯、正己烷、甲苯、二甲苯、二甲基苯乙烯、苯乙烯、1，2-二乙基苯的残留量。有效成分原料药的研究制备方法及质控3）溶剂残留：生产过程中使用的有机溶剂。一类有机溶剂（致癌、疑似致癌、高毒性）尽量控制不用，如必须用则须严格控制残留，其限量列入质量标准，如苯、四氯化碳、1，1，1-三氯甲烷等。二类溶剂为中等毒性物质，需做溶剂残留，可视情况选择性列入质量标准，如乙腈、氯仿、甲醇等；三类为低毒性有机溶剂，如乙酸、丙酮、正丁醇、乙醇等，可仅在终端制剂中控制残留即可，可不列入质量标准。提示：在新药研究过程中，应充分重视溶剂的选择和使用。三、中药中独有的杂质类型1）钝性杂质：如水分、泥沙、非药用部位，影响剂量的准确、稳定性、疗效等；2）昆虫及微生物污染性杂质：包括代谢产物如黄曲霉素等。3）特殊杂质，是指在某一些中药制剂中单独存在的杂质，是在制备过程或贮存中可能产生的某一杂质，而非其他制剂均能产生的。这种杂质在药典中列入个别制剂的检查项下。如桑寄生寄生在夹竹桃上有明显的强心苷反应，要做强心苷检查。有效成分原料药的研究制备方法及质控四、制剂的研究和中试一、制剂的研究内容1、剂型的选择：可用文献、化学指标、动物实验来证明剂型选择的科学性和最佳性。2、处方设计：1）处方前研究：保证药物的稳定、有效，并使制剂处方和制剂工艺适应工业化生产的要求，应充分考虑药物原料的性质（物理性质、化学性质）。例如，用于制备固体制剂的原料，应主要了解其溶解性、吸湿性、流动性、稳定性、可压性、堆密度等内容；用于制备口服液体制剂的原料，应主要了解其溶解性、酸碱性、稳定性以及嗅、味等内容，并提供文献或试验研究资料。2）辅料的选择：具有法定药用标准，应满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响药品的检测用辅料的种类、型号、规格、用量等。为减少研究中的盲目性，提高工作效率，获得预期的效果，可在预实验的基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方，同时考虑到经济性，尽量不用昂贵辅料，少用辅料。制剂的研究及中试3）处方筛选：初步确定制剂处方组成，明确所用辅料的种类、型号、规格、用量等。为减少研究中的盲目性，提高工作效率，获得预期的效果，可在预实验的基础上，应用各种数理方法安排试验。如采用单因素比较法，正交设计、均匀设计或其他适宜的方法。3、成型工艺研究：制剂成型工艺研究是按照制剂处方研究的内容，将制剂原料与辅料进行加工处理，采用客观、合理的评价指标进行筛选，确定适宜的辅料、工艺和设备，制成一定的剂型并形成最终产品的过程。通过制剂成型研究进一步改进和完善处方设计，最终确定制剂处方、工艺和设备。4、直接接触药品的包材的选择：稳定，经济。制剂的研究及中试一、传统的“三效、三小、五方便”：“高效、速效、长效”，“剂量小、毒性小、副作用小”和“生产、运输、贮藏、携带、使用方便”二、7性：载药性、释药性、稳定性、治疗性、安全性、方便性、经济性载药量：如复方中药，多量大，故宜选择颗粒、合剂等，片、胶囊原则每次不得服用超过5粒。释药性：静脉-舌下-直肠-肌注-口含-内服速释（分散、速崩、滴丸等）-内服普通-普通外用。稳定性：片剂和胶囊，水针和粉针，小针和输液，合剂和颗粒、口服和注射等。治疗性：结合主治病症，选择最佳剂型。安全性：坚持“能口服不注射，能外用不内服，能局部不全身”的原则。方便性：生产、运输、储藏、携带、使用。经济性：不得显著增加制备成本。剂型选择的基本原则例：注射用连翘酯苷剂型选择理由1、原料连翘酯苷对酸碱不稳定，易被胃酸破坏。——排除口服可能（动物实验表明，口服无效；药代表明，口服生物利用度仅为注射5%）。结合主治病症为病毒性上呼吸道感染急性期，可以考虑注射给药。2、水溶液状态下稳定性差。——排除水针、大输液可能。3、半衰期短，约70分钟代谢98%。——肌肉注射可能性不大。综上，可以认为静脉注射用冻干粉为最佳剂型。小结：注射剂为高风险剂型，选择时应注意以下几点：1、可用于治疗急性病症或危重病症新药的剂型选择；2、必须和口服用药途径做可信的药效学比较（两个以上动物模型）；3、能否实现严格的质控。（60%成分可知，指纹图谱）——复方基本达不到。剂型选择的基本原则一、中试的概念及意义：又称中试放大，是指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。中试研究是对实验室工艺合理性的验证与完善，是保证工艺达到生产稳定性、可操作性的必经环节，是药物研究工作的重要内容之一，直接关系到药品的安全、有效和质量可控。是衔接实验室小试研究和大生产的重要环节，也是为新药研究过程中药理毒理研究、稳定性研究等提供研究用药。二、中试用设备：根据中试用药量而定，与大生产设备基本原理一致。制剂的中试三、中试量：一般要连续做三个批次，每批投料量为十倍制剂处方量