常用糖皮质激素类药物制剂及特点

常用糖皮质激素类药物制剂及特点北京协和医院药剂科王强•全身给药–口服给药–静脉给药–肌内给药•局部给药–吸入给药•经口吸入•鼻腔喷雾–关节内给药–眼内局部给药•滴眼剂•眼部注射–滴耳给药–皮肤外用给药–皮损内注射给药–硬膜外给药–直肠给药糖皮质激素给药途径•内源性–可的松Cortisone–氢化可的松Hydrocortisone•外源性–泼尼松Prednisone–泼尼松龙Prednisolone–甲泼尼龙Methylprednisolone–倍他米松Betamethasone–地塞米松Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物内源性糖皮质激素氢化可的松氢化可的松OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH可的松可的松OOOOHCCOOCHCH22OHOH=CH3CH3可的松C11位羟化糖皮质激素活性•内源性糖皮质激素(与内源性糖皮质激素具有等效作用的药物)有哪些？•其中具有生理活性的是？•其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？•两者之间的关系是什么？•发生代谢转换的部位是？氢化可的松可的松氢化可的松可的松在代谢中相互转化肝脏氢化可的松vs可的松关联与差异•药代动力学–吸收差异•生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松，–代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者•肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分–急性或严重应激状态下：•使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用•药效学–与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活性，因此适用于生理性替代治疗。–用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用关联与差异氢化可的松vs可的松人工合成糖皮质激素1929年发现可的松在治疗类风湿关节炎的治疗作用1948年，1951年可的松和氢化可的松用于治疗类风湿关节炎正作用副作用糖皮质激素活性盐皮质激素活性抑制类风关所需剂量正常代谢功能扩大内源性糖皮质激素泼尼松（强的松）泼尼松（强的松）OOOOHCCOOCHCH22OHOH=泼尼松龙（强的松龙）泼尼松龙（强的松龙）OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH外源性糖皮质激素糖皮质激素活性4盐皮质激素活性0.8C1=C2双键结构甲泼尼龙（甲强龙）甲泼尼龙（甲强龙）OOCH3CH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOH双键C1=C2C6甲基取代C11羟基无需肝脏代谢活化OOCH3OHCH3OHCCOOCHCH22OHOHFCH3地塞米松or倍他米松地塞米松or倍他米松双键C1=C2C16甲基C9氟代亲脂性增加糖皮质活性20盐皮质活性0糖皮质活性盐皮质活性亲脂性增加糖皮质活性↗5盐皮质活性↘0.5药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用没有增强略有下降生物半衰期抗炎作用血浆半衰期延长代谢降低化学结构变化水钠潴留蛋白结合降低游离增加抗炎作用增强作用时间延长C1,2位不饱和双键环A几何形态改变泼尼松龙泼尼松抗炎作用强弱和作用时间长短的药物化学基础•其中具有生理活性的是？•其中没有生理活性，是无活性代谢物的是？•两者之间的关系？•发生代谢转换的部位是？关联与差异泼尼松龙（强的松龙）泼尼松（强的松）在代谢中相互转化肝脏泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松)•药代动力学：–代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。•药效学：–作用完全相同，可等剂量交换使用药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用更大幅度继续下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性更好代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积更大抗炎作用增强作用时间延长C6位-甲基取代C1,2位不饱和双键甲泼尼龙（甲强龙）脂溶性增加生物半衰期延长蛋白结合降低游离增加药理学作用改变药代动力学特征改变与糖皮质激素受体亲和作用盐皮质激素作用明显下降组织分布生物半衰期抗炎作用组织穿透性加强代谢降低化学结构变化水钠潴留分布体积变大抗炎作用增强作用时间延长C9位-氟代基团C16位-甲基取代C1,2位双键地塞米松脂溶性增加抗炎活性增加受体亲和力增加蛋白结合降低游离增加生物半衰期延长药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/212h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=12-36h)泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/236h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮质激素糖盐代谢作用激素名称血浆半衰期(h)生物半衰期(h)HPA轴抑制时间(天)短效可的松0.58-121.25-1.50氢化可的松1.68-121.25-1.50中效泼尼松2.6-318-361.25-1.50泼尼松龙2-418-361.25-1.50甲泼尼龙2-318-361.25-1.50长效地塞米松3-636-542.75倍他米松3-636-543.25糖皮质激素半衰期(血浆和生物)皮质激素激素结合蛋白白蛋白可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）氢化可的松90（激素结合蛋白饱和后，与白蛋白结合）泼尼松70泼尼松龙70-90（与激素结合蛋白结合力强，可与内源性激素竞争结合，饱和后与白蛋白结合）甲泼尼龙174倍他米松164地塞米松177糖皮质激素蛋白结合作用生理作用氢化可的松和可的松与内源性糖皮质激素具有等效糖盐代谢作用长期或终生服用生理替代剂量原发性、继发性(垂体性)肾上腺皮质功能减退症肾上腺酶系缺乏所致的肾上腺增生疾病特点用药特点急性肾上腺皮质功能减退慢性患者发生严重应激状况静脉滴注氢化可的松危象时，静脉给药迅速发挥作用无需肝药酶活化，直接发挥药理作用中枢神经系统抑制肝功能不全口服：氢化可的松静脉：氢化可的松琥珀酸钠不能使用氢化可的松注射液含50%乙醇相同的抗炎作用服用等效剂量糖皮质激素药理作用药物治疗相关影响因素有效性安全性具有较短的生物半衰期没有盐皮质激素作用对HPA轴抑制作用小具有较强的抗炎活性治疗指数高起效快药效平稳肝功能不全是否适用泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松)有效性安全性水钠潴留作用略小于氢化可的松0.8倍中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x4倍可用于抗炎治疗用量小于氢化可的松5mg﹕20mg可长期使用肝功能不全是否适用泼尼松龙∨泼尼松×有效性安全性水钠潴留作用小于氢化可的松和泼尼松龙中效激素，生物半衰期较短对HPA轴抑制作用较弱＞＞氢化可的松x5倍可用于抗炎治疗用量小于泼尼松龙4mg﹕5mg可长期使用＞泼尼松龙x1.25倍甲泼尼龙(甲强龙)肝功能不全可安全使用有效性安全性水钠潴留作用明显降低几乎为0长效激素，生物半衰期最长大于36小时对HPA轴抑制作用显著增加，最强＞＞＞氢化可的松x20-30倍抗炎治疗指数高等效剂量小0.6mg，0.75mg不能长期使用＞＞泼尼松龙x5-6倍＞＞甲泼尼龙x4-5倍地塞米松和倍他米松肝功能不全可安全使用总结•中效激素–用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱•甲泼尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。•泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。•长效激素–生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用•抗炎治疗指数高，用药剂量小•适合短期使用•可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合全身用糖皮质激素常用药物、制剂及特点药品名称剂型剂型性状醋酸可的松醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液醋酸氢化可的松醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液氢化可的松片剂注射液无色澄清液体，灭菌稀乙醇溶液氢化可的松琥珀酸钠琥珀酸钠注射用白色疏松块状物无菌冻干品醋酸泼尼松醋酸酯片剂泼尼松龙片剂醋酸泼尼松龙醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液甲基泼尼松龙琥珀酸钠注射液白色疏松块状物无菌冻干品甲泼尼龙片剂倍他米松片剂倍他米松磷酸钠磷酸钠注射液无色澄清液体灭菌水溶液地塞米松片剂地塞米松磷酸钠磷酸钠注射液无色澄清液体灭菌水溶液醋酸地塞米松醋酸酯片剂注射液乳白色微细颗粒混悬液灭菌混悬液糖皮质激素类药物注射剂的分类•溶液型注射剂–无色澄清液体，可静脉或肌内注射–起效迅速•混悬型注射剂–适于水难溶性药物及注射后要求延长药效的药物，如醋酸可的松。–乳白色微细颗粒混悬液，一般仅供肌内注射，严禁静脉注射。–注射后吸收缓慢，药物作用时间延长。•注射用无菌粉末–白色疏松块状物，溶解后用法及疗效特点同溶液型注射剂。糖皮质激素类药物注射剂给药途径•静脉注射(intravenousinjection)–药效最快，常作急救、补充体液和供营养之用，适用于抢救危重病人–混悬液或乳浊液能引起毛细血管栓塞，故不能做静脉注射•肌内注射(intramuscularinjection)–肌肉注射溶液型注射剂吸收特点同静脉注射–肌内注射混悬液的特点是，延长作用时间和给药间隔，减少给药次数，但不能代替口服治疗•关节内注射(intra-articularinjection)–不作预防或慢性病维持用药，只作为急症或恶化情况下的短期用药高效速效长效给药途径治疗效果溶液型混悬型静脉给药肌内给药冻干粉针关节内给药药物剂型药物剂型、给药途径、治疗效果注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂•溶媒的选择–药物的性质(溶解度，稳定性)–临床要求(速效，长效，减轻刺激，安全)–乙醇做注射用溶媒时浓度可高达50%，但乙醇浓度超过10%时，肌注有疼痛感，静注时应防止溶血的发生(乙醇易透过人红细胞膜)。体外试验表明，当乙醇浓度达60%时，红细胞立即凝聚生成深红色束状沉淀，所以采用乙醇作为注射用溶媒浓度不易过高，使用前应充分稀释。可静点，不能静注。氢化可的松注射液含乙醇50%，使用前必须充分稀释，加25倍生理盐水或5％葡萄糖注射液500毫升稀释。只能静脉滴注注射剂相关其它问题：溶媒和附加剂•附加剂–局部止痛剂苯甲醇•0.9%苯甲醇作为注射剂溶媒可以耐受•1%有溶血现象•2%苯甲醇溶媒可引起注射部位的硬结。甲泼尼龙说明书：本品使用苯甲醇作为溶媒，禁止用于儿童肌肉注射曲安奈德说明书：本品含苯甲醇，儿童禁用。注射剂相关其它问题：混悬剂•混悬剂稳定性较差，不应与其他药物或溶液混合输注•多剂量或反复抽取的装置应注意无菌消毒和操作•用前摇匀注射剂相关其它问题：体外配伍•氢化可的松–头孢孟多–头孢唑林–头孢西丁–甲基多巴–拉氧头孢–新生霉素–异丙嗪•氢化可的松磷酸钠–沙格司亭–多沙普仑–米托蒽醌•氢化可的松琥珀酸钠–5%葡萄糖+乳酸林格注射液–5%葡萄糖+林格注射液注射剂相关其它问题：体外配伍•氢化可的松琥珀酸钠–多柔比星–多西环素–麻黄碱–麦角胺–肝素–肝素钠–肼屈嗪–伊达比星–卡那霉素–硫酸镁–甲氧西林–甲氨蝶呤–甲泼尼龙–甲硝唑+克霉唑+氯己定–萘夫西林•氢化可的松琥珀酸钠–氨茶碱–异戊巴比妥–氨苄西林–维生素C–硫酸博来霉素–羧苄西林–头孢噻吩–氯霉素–多粘菌素E–维生素B12–阿糖胞苷–达卡巴嗪–地西泮–茶苯海明–苯海拉明–多沙普仑•氢化可的松琥珀酸钠–萘夫西林–土霉素–青霉素–戊巴比妥–苯巴比妥–苯妥英–普鲁卡因–乙二磺酸甲哌氯丙嗪–丙嗪–异丙嗪–沙格司亭–司可巴比妥–四环素–万古霉素–维生素BC复方注射剂相关其它问题：体外配伍•泼尼松龙–葡庚糖酸钙–葡萄糖酸钙–茶苯海明–间羟胺–甲氨蝶呤–多粘菌素B–丙氯拉嗪–丙嗪–异丙嗪•泼尼松龙磷酸钠–间羟胺注射剂相关其它问题：体外配伍•甲泼尼龙–氨茶碱–葡萄糖酸钙–头孢噻吩–阿糖胞苷–肝素–肝素钠–氢化可的松琥珀酸钠–间羟胺–青霉素G钠–氯化钾–异丙嗪–沙格司亭–Tigercycline–维生素BC复合物–葡萄糖5%氯化钠0.45%–葡萄糖5%氯化钠0.9%–葡萄糖5%–氯化钠0.9%–乳酸林格注射液•甲泼尼龙琥珀酸钠–别嘌醇钠–氨茶碱–安吖啶–葡萄糖酸钙–头孢噻吩