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甲亢诊治的新进展与再认识第三军医大学西南医院内分泌科当前甲亢治疗的难点抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，问题是:服药时间长，有5-10年的；复发率高(30%～60%)，永久缓解率较低；Graves眼病治疗困难；妊娠甲亢诊治要慎重、严密观察。治疗进展的新亮点•TRAb的意义：发病、早期诊断（症状、体征轻）、治疗方法选择、个体化用药物、预后预测；•放射碘的治疗的新认识；•Graves眼病的治疗：TRAb持续高滴度的严重GO患者则需长时间免疫抑制治疗；•妊娠甲亢治疗与新生儿甲亢发生的预防一般概述甲状腺功能亢进症（甲亢）：是由于甲状腺激素产生过多引起的，以氧化过程加速，代谢率增高，神经兴奋性增强为特点的一种临床症群也称甲状腺毒症（Thyrotoxicosis）“甲亢”只是一个功能诊断，为了正确地治疗必需了解其病因病因分类甲状腺功能亢进症：•弥漫性毒性甲状腺肿（Graves病、Basedow病）•多结节性毒性甲状腺肿•甲状腺自主性高功能腺瘤（Plummerdisease）•桥本甲状腺毒症（Hashitoxicosis）•新生儿甲状腺功能亢进症•HCG相关性甲状腺功能亢进症（妊娠、绒毛膜癌、葡萄胎等）•碘致甲状腺功能亢进症（IIH）•滤泡状甲状腺癌•垂体TSH瘤或增生致甲状腺功能亢进症非甲状腺功能亢进（症状性、暂时性）：亚急性甲状腺炎（亚急性肉芽肿性甲状腺炎）•亚急性淋巴细胞性甲状腺炎（无痛性甲状腺炎）慢性淋巴细胞性甲状腺炎（桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎）•产后甲状腺炎（PPT）•外（医）源性甲状腺激素过多•放射损伤•异位甲状腺激素产生（卵巢甲状腺肿、异位内分泌肿瘤等）流行病学•Graves病约占甲亢中80%-85%•人群中患病率约1%（发病率×病程）•发病率15/10万(年4500)－50/10万•女:男为4-6:1•高发年龄为20-50岁•随着全国食盐碘化，甲状腺疾病发病率显著增加，这是由于碘过量对于具有甲状腺自身免疫遗传背景、碘缺乏和潜在自身免疫甲状腺炎的人群是不安全的；现正实行有区别的补碘政策，颁布新的食盐加碘标准GD的发病机制遗传因素GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原（如HLA-B8、DR3等）、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因（如GD-1,-2）一项针对英国高加索人的调查显示，存在甲状腺功能异常家族史的女性和男性患者分别占47.4%和40.0%;孪生同胞患病一致性研究也提示，GD发病危险性中80%由遗传因素所致•环境因素（危险因素）细菌感染（肠耶森杆菌）、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等GD的发病机制GD的发生与自身免疫有关•本病的特征之一，是患者血清中存在针对甲状腺细胞促甲状腺激素（TSH）受体的特异性抗体，即TSH受体抗体（TRAb）•（1）TSH刺激性Ab(TSAb)，•（2）TSH阻断性Ab(TBAb)，•（3）甲状腺生长免疫球蛋白（TGI）。•TRAb与TSH受体结合后，产生类似TSH的生物效应，即使甲状腺组织增生，合成和分泌过多的甲状腺激素。是Graves病的直接致病原因。体液免疫GD患者TSH受体抗体（TSHreseptorantibody,TRAb）类TSH作用，能与受体结合（膜受体作用机制－七穿膜肽段），启动腺苷酸环化酶－CAMP、磷脂酰肌醇－Ca2+信号传导途径，产生生物学效应：－甲状腺细胞增生－甲状腺激素合成和分泌增加TRAb分三类：TSAbTSH受体刺激性抗体（类TSH生物学效应）TSBAbTSH受体刺激阻断性抗体（抑制甲状腺增生和激素的合成、分泌）TGI甲状腺生长免疫球蛋白（只刺激甲状腺增生，不增加激素的合成、分泌）•甲状腺功能亢进或减退取决于TSAb与TSBAb双方，谁占优势破坏性甲状腺自身抗体：•甲状腺球蛋白抗体（TgAb、TG）、•甲状腺微粒体抗体（TgMb、TM）(或称甲状腺过氧化物酶抗体，TPOAb)－均为组织破坏性抗体，在桥本氏甲状腺炎（慢性淋巴性甲状腺炎）高滴度，易进展为甲减TRAb的重要意义•由于TRAb是GD甲状腺功能亢进发生、发展的主要免疫标志，•TRAb在GD甲状腺功能亢进诊断、治疗选择、转归预测等方面有重要意义•为制订个体化的治疗方案提供科学依据•一般认为，初诊GD甲状腺功能亢进患者TRAb阳性率为80%～95%。•有报道5%～10%的HT患者血中可以检测到TRAb，一般滴度较低(1.5～3.0U/L)•抗甲状腺药物仍是GD甲状腺功能亢进的首选治疗方法，但问题是复发率高(30%～60%)，永久缓解率较低。TRAb是否能有效预测预后一直是研究者关注的热点。•研究显示：GD甲状腺功能亢进患者治疗前后TRAb滴度水平越低，甲状腺功能亢进缓解期越长、复发的可能性越小.BrandOJ，BarrettJC，SimmondsMJ，etal．Associationofthethyroidstimulatinghormonereceptorgene(TSHR)withGraves'disease［J］．HumMolGenet，2009，18(9):1704-1713．•Cappelli等对216例接受抗甲状腺药物治疗的初诊GD患者进行长达10年随访研究，发现初诊时TRAb滴度≥13.5U/L的患者将无法获得长期缓解，•治疗后6个月TRAb下降幅度＜52.3%或者不降反升者将不可能获得永久缓解，其灵敏度和特异度分别为55%和79.1%。可见，TRAb滴度对GD甲状腺功能亢进终点结局有良好的预示作用，•因此，对于初诊TRAb滴度高的GD甲亢患者考虑行131I或手术治疗，或许能获得更好的疗效。CappelliC，GandossiE，CastellanoM，etal．Prognosticvalueofthyrotropinreceptorantibodies(TRAb)inGraves'disease:a120monthsprospectivestudy［J］．EndocrJ，2007，54(5):713-720．131I治疗早发甲状腺功能减退的机制不明，可能与甲状腺组织损伤过度、放射性甲状腺炎或自身免疫性有关。亦有报道认为131I治疗后GD甲状腺功能亢进患者血清可检测到新出现的具有TSBAb活性的TRAb，这可能是引起早发甲状腺功能减退的主要原因。KungAW，LauKS，KohnLD．Characterizationofthyroid-stimulatingblockingantibodiesthatappearedduringtransienthypothyroidismafterradioactiveIodinetherapy［J］．Thyroid，2000，10(10):909-917．促甲状腺素受体抗体（TRAb）TRAb检测临床意义如下：•1.辅助诊断甲亢和甲状腺炎的诊断：约95℅甲亢患者TRAb阳性，对Graves甲亢（亚临床）有早期诊断意义。•2.判断甲亢病情及疗效：经治疗恢复过程中TRAb趋向正常然后转阴，表明患者病情得到有效缓解。•3.指导抗甲亢用药：TRAb持续阳性，如停药很易复发。•4.预测甲亢复发：若转阴一段时间后又重新转阳，虽无临床症状，常是病情复发的预兆。•5.鉴别诊断“无症状甲状腺炎”。•6.预测新生儿甲亢。℅•研究发现：儿童与成人之间TSAb值存在显著差异，儿童组明显低于正常成人组；男、女性别组之间差异无统计学意义，正常成人组各年龄亚组之间差异无统计学意义•检测TRAb(以TSAb为主)对Graves病甲状腺功能亢进症诊断和鉴别诊断有临床意义，TSAb检测有助于Graves病甲状腺功能亢进症（无明显甲状腺肿大的轻微甲状腺功能亢进症）与其他原因引起的甲状腺功能亢进症（如毒性结节性甲状腺肿、无痛性甲状腺炎和医源性甲状腺功能亢进症）的鉴别，•对鉴别自身免疫性和非自身免疫性甲状腺疾病也有重要意义。可用于Graves病治疗中的评价及停药时间的确定，并可作为预测复发的指标。周静1585例正常人及不同甲状腺疾病患者血清TRAb水平的临床研究，国际内分泌代谢杂志2012年5月第32卷第3期实验室诊断TBG(甲状腺素结合球蛋白)TBG+T3→结合型T3TBG+T4→结合型T4FT3(游离型T3)0.3％TT3｛结合型T399.7％FT4(游离型T4)0.02％TT4｛结合型T499.98％鉴别诊断TRAbGraves甲亢T3,T4合成↑桥本,亚甲炎T3,T4释放↑×﹌﹌﹏临床表现•甲状腺激素分泌过多症候群•弥漫性甲状腺肿大•甲亢眼症•浸润性皮肤病变甲状腺临床表现•甲状腺激素分泌过多症候群-能量代谢：怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低-神经系统：多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、手舌振颤-心血管系统：心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大-内分泌系统：交感兴奋消化系统：多食消瘦、排便次数增多-肌肉和骨骼系统：肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎-生殖系统：月经减少、阳痿、男性乳房发育-造血系统：淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少临床表现*甲状腺体征Graves甲亢：弥漫性肿大，质软或韧，无压痛，甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音结节性甲状腺肿伴甲亢---多结节自主高功能腺瘤---单结节甲亢眼症单纯性突眼(非浸润性突眼)1.轻度突眼：突眼度不超过18毫米;2.Stellwag征：瞬目减少,炯炯发亮;3.上睑挛缩，眼裂增宽;4.vonGraefe征：(上睑挛缩症)5.Joffroy征：(症皱额减退症)6.Mobius征：(辐辏无能症)Graves眶病(浸润性眼征)1.症状：眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼3.眼睑肿胀，结膜充血水肿4.眼球活动受限，严重者眼球固定5.眼睑闭合不全见于50％的病例，与病程、甲亢严重程度无关浸润性皮肤病变•多见于胫前、足背•皮肤厚而硬，酷似橘皮实验室诊断•TT3、FT3、TT4、FT4升高，•s-TSH下降,一般0.1mIU/L•甲状腺吸碘率升高，高峰提前•TRAb阳性•其他：TRH兴奋试验T3抑制试验影像学检查血甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”正常状态下，下丘脑—垂体—甲状腺功能正常时，TSH可作为反映甲状腺活动的“标志”。但在病理状态下，TSH未能完全反映甲状腺功能，甲状腺激素和TSH的反馈需要一个过渡时间来重新适应、重新调节。在这段时期，血FT3、FT4和TSH浓度出现矛盾现象，FT3、FT4已正常，但TSH仍升高或降低的现象，称为甲状腺激素与促甲状腺激素的“非平衡期”（periodofnonequilibrium）治疗一般治疗忌碘:海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮)注意休息、避免感染补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素失眠较重者可给镇静安眠剂心悸明显者给β受体阻滞剂治疗抗甲状腺药物等手术131IGraves病的治疗比较抗甲药物Nonablative（非烧蚀）发生率低药物副作用+？放射性碘治疗作用确切100%？忧虑++手术治疗作用确切100%？手术并发症和手术带来的不适+++优点甲减其它缺点花费VaidyaetalClinEndocrinol2008ATD治疗是欧洲与亚洲的首选治疗治疗适应症：①病情轻②甲状腺轻中度肿大③年龄在20岁以下④妊娠甲亢⑤年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者*反指症：•对药物过敏•（甲状腺特别肿大）•难以长期服药或随访•腺瘤引起的甲亢•（哺乳妇女-丙基）抗甲状腺药物（ATD）甲状腺激素的分泌调节短反馈下丘脑长TRH超短反馈反腺垂体馈TSH甲状腺T3、T4靶组织NCNSOCH2CH2CH36-丙基,2-硫脲嘧啶(PTU)1甲基,2巯基咪唑(MMI)抗甲状腺药物-OCH2CH3(CBZ)llONCNH2SH2CHNCNSNCNSOCH2CH2CH3硫脲甲状腺内抗甲状腺药物的作用机制12•细胞免疫减弱？•缓解?•降低RAI治疗后的TSI升高程度?抑制