四环素类及氯霉素类抗生素

四环素类及氯霉素类抗生素TetracyclinesandChloramphenicols黄煌湘南学院基础医学部药理教研室抗菌谱广（旧称广谱抗生素）大多数G+、G-菌四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）四环素类基本结构：1.氢化骈四苯（四元稠合环）2.不同品种为环上5、6、7位上取代基团不同分类天然:四环素（tetracycline）4次/d土霉素（terramycin）4次/d金霉素（aureomycin）外用地美环素（demeclocycline，去甲金霉素）4次/d半合成:多西环素（doxycycline，强力霉素）1~2次/d米诺环素（minocycline，二甲胺四环素）2次/d美他环素（metacycline，甲烯土霉素）2次/d药动学吸收：天然四环素类吸收好，但不完全1)每次0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血浓度降低50%。2)金属离子Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收。分布：均匀四环素Vd=1.5L/kg脑脊液浓度低，仅为血浓度10%~25%，脑膜炎时必须静滴以提高血浓度（25~50%血浓）代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高．抗菌作用1.抗菌谱（广谱）•G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌•G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆•四体：支、衣、立克次体、螺旋体•某些原虫：阿米巴•无效：绿脓、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素多西环素地美、美他四土2.抗菌机制（快效抑菌药）抑制蛋白质合成：30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成，阻止aa-tRNA进入A位。细胞膜通透性增加3.耐药性耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌1)天然四环素有完全交叉耐药性2)天然与半合成四环素有部分交叉（如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）临床应用1.四体感染（多为首选）1)立克次体：斑疹伤寒、恙虫病2)衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼3)支原体：支原体肺炎、盆腔炎4)螺旋体：回归热2.细菌性感染G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆道感染（混合）G+菌：不及青霉素;痤疮3.阿米巴（肠内）：土霉素（抑共生菌）不良反应1.胃肠道反应刺激所致。恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收）2.二重感染敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。1)真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等2)假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死a.停广谱b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素难辨梭菌性肠炎：万古、替考拉宁、甲硝唑二重感染治疗3.对骨、牙生长的影响沉积于骨、牙，与Ca2+结合变黄发育不全畸形、龋齿发育障碍禁用于妊娠４月以上的妇女8岁以内的儿童4.肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇5.光敏反应药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎6.维生素缺乏制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血半合成四环素（多西环素、米诺环素、美他环素）特点（与天然者比较）：1.抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感2.应用敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好3.口服基本不受食物及金属离子影响4.t½长，多西20h，米诺14h5.不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg/d时易发生）用药护理要点1.药物相互作用（P274）2.安全性评价氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）1949为左旋光学活性（左旋有效），合霉素为消旋，已停用药动学吸收：口服吸收迅速、完全，维持6~8h，4次/d分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的45%~99%，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降低时，可蓄积中毒。排泄：约5-10%原型肾排，尿路感染有效。抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）G+菌：不及青霉素、头孢菌素G-菌：大多肠杆菌科高度敏感伤寒、副伤寒—首选其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感—不首选四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效抗菌机制—抑制蛋白质合成与核糖体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，阻止肽链延伸，抑制细菌蛋白质合成。作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用临床应用1.伤寒、副伤寒：首选；（次选氨苄、阿莫西林、SMZ+TMP、氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星）2.G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染3.立克次体感染（Q热、恙虫病）及衣原体沙眼4.眼内炎及全眼球炎（穿透力强）不良反应（本品毒性大，严格控制使用）1.抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与剂量和疗程有关2）再障—与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高。A.前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关B.后者可能患者有遗传性代谢缺陷，对氯霉素结构中“硝基苯”基团特别敏感，可能为变态反应。死亡率可达50%2.灰婴综合征新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP，苍白。出现症状后约40%患者在2-3天内死亡。新生儿、早产儿禁用。3.其他二重感染：比四环素少见；VitK缺乏：亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏出血甲砜霉素（thiamphenicol）抗菌谱抗菌机制不良反应同氯霉素但未见致死的再障、灰婴综合征的报道临床应用：1.呼吸、尿路、胆道、肠道感染2.伤寒、副伤寒及其他沙门菌感染用药护理要点1.药物相互作用（P276）2.安全性评价