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龙志高（13975805272QQ群169577143）中南大学湘雅医院产前诊断中心医学遗传国家重点实验室湖南家辉遗传专科医院染色体是细胞核的主要成分（1）示光学显微镜下所见的人细胞核照片示电子显微镜下所见的人体淋巴细胞的细胞核照片——可见染色质丝电子显微镜下的中期染色体染色体是细胞核的主要成分（2）示染色质丝的电子显微镜照片——由成串的核小体组成示21号中期染色体的光学和电子显微照片染色体畸变分类染色体畸变染色体数目异常染色体结构畸变缺失倒位重复非整倍性改变整倍性改变易位单倍体三倍体亚二倍体超二倍体单体型三体型移位转位环状染色体等臂染色体双着丝粒染色其他插入一、染色体数目异常由于每一号染色体有三条，在减数分裂中不能正常配对，故性腺不发育1、整倍体异常整倍性改变的机制双雄受精：一个正常卵子＋两个正常精子，产生一个三倍体的合子。双雌受精：一个二倍体的异常卵子＋一个正常的精子，产生一个三倍体的合子。核内复制:DNA复制两次，细胞仅分裂一次，是肿瘤细胞常见的染色体异常特征之一。核内有丝分裂:分裂中期细胞未能进入后期和末期，即DNA复制一次而细胞未分裂。双雄受精和双雌受精发生率：新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000。表型特征：主要表现为智力低下、发育迟缓和特殊面容。机制：发病率与母亲生育年龄相关：随着生育年龄增大，胎儿为21三体的可能性增加。2、非整倍体异常Down’s综合征或21—三体综合征发生率：在新生女婴中约为1/5000临床表现：典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、后发际低、颈蹼、肘外翻为特征。机制：大多由于X染色体的丢失所致，具有这种核型的个体，多数在胚胎期流产，少数存活。由于缺少一条X染色体，具有性腺发育不全等临床症状。45,X（Turner综合征）发生率：在男性人群中的患病率为1/600临床表现：身材高大、细长、下肢较长。青春期后第二性征发育异常：小阴茎，小睾丸，胡须、体毛稀少，阴毛呈女性分布，喉结不明显，乳房过度发育。通常为不育，并因此就诊。47,XXY（Klinefelter’s综合征）机制：人卵子或精子在发生过程中，要经过减数分裂。若在减数分裂中精母与卵母细胞的性染色体未分离，受精后形成的合子就会有额外的X染色体，形成XXY,此额外的X染色体，可来自卵子或精子。此外受精卵在卵裂过程中X不分离，也可出现额外的X染色体。性染色体综合征综合征名称首报作者及年限典型核型生存期Turner(特纳)综合征Tuner(1938)45,X等大部分可活到成年Superfemale(超X)综合征Jacobs,etal(1959)47,XXX等生存期正常，有的生育正常Klinefelter’s(克氏)综合征Klinefelter(1942)47,XXY等一般能活到成年超Y综合征Sandberg,etal(1961)47,XYY生存期和生育正常Mosaics(嵌合体)Grace,etal(1970)46,XX/47,XXY等一般生存期正常Chimaera(开米拉)Gartler,etal(1962)46,XX/46,XY等一般生存期正常非整倍体类型1、亚二倍体型2、超二倍体型3、单体型、三体型非整倍体改变的产生机制染色体不分离（non-disjunction）减数分裂时发生染色体不分离受精卵早期卵裂的有丝分裂不分离染色体丢失（chromosomeloss）又称染色体分裂后期延滞（anaphaselag），在细胞有丝分裂过程中，某一染色体未与纺锤丝相连，不能移向两极参与新细胞的形成；或者在移向两极时行动迟缓，滞留在细胞质中，造成该条染色体的丢失而形成亚二倍体。染色体丢失也是嵌合体形成的一种方式。a减数分裂I同源染色体不分离；b减数分裂II姐妹染色单体不分离二、染色体结构异常染色体结构异常发生机制基本机制：染色体断裂断裂片断重接重合：断裂的片段在原来的位置上重新接合，染色体恢复正常，不引起遗传效应。染色体重排：断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，可引起染色体结构畸变。1、缺失末端缺失（terminaldeletion）染色体的臂发生断裂后，未发生重接，无着丝粒的片段不能与纺锤丝相连而丢失。中间缺失（interstitialdeletion）一条染色体的同一臂上发生了两次断裂，两个断点之间的片段丢失，其余的两个断片重接。缺失（deletion）染色体片段的丢失，缺失使位于这个片段的基因也随之发生丢失。2、重复重复（duplication）：一个染色体上某一片段增加了一份以上的现象，使这些片段的基因多了一份或几份。原因：1、同源染色体之间的不等交换2、染色单体之间的不等交换3、染色体片段的插入等类型：(1)串联重复（tandemduplication，顺接重复）：重复片段紧接在固有的区段之后，而且两者的基因顺序一致。(2)倒位串联重复（reverseduplication，反向串联重复，反接重复）：重复片段接在固有区段之后，但基因顺序正好相反。(3)移位重复（displacedduplication）：重复片断插在与固有区段不相连的其它位置上。3、易位复杂易位3条或3条以上染色体同时发生一次断裂并变位重接，形成具有结构重排的染色体。常见的易位类型：相互易位；整臂易位；插入易位易位（translocation）两条染色体同时发生一次断裂并变位重接，形成两条结构重排的染色体。在携带者生殖细胞减数分裂中，通过同源染色体的配对，形成四射体。经相间分离、邻位-1分离、邻位-2分离、3:1分离等几种分离方式，至少可以形成18种类型的配子，它们分别与正常配子结合，形成18种合子，其中仅有1种为正常者，1种为表型正常的易位携带者，其余均为部分单体，部分三体或单体、单体合并三体患者。同源染色体间的相互易位携带者在配子形成的减数分裂中，则可形成易位环。经过在易位环内的奇数交换，可形成4种类型的配子。其中1种为正常配子，可形成正常的后代；1种部分缺失配子；2种部分重复配子。非同源染色体间相互易位携带者的遗传同源染色体间相互易位携带者的遗传整臂易位：发生机理：两条染色体之间在着丝粒处发生整个臂的交换(A非同源整臂易位B同源整臂易位)同源的整臂易位染色体在减数分裂中可能形成的具24条染色体的配子类型。同源染色体间整臂易位携带者的遗传罗伯逊易位罗伯逊易位（Robertsoniantranslocation）又称着丝粒融合（centricfusion）近端着丝粒染色体的一种易位形式。当两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位或着丝粒附近部位发生断裂后，二者的长臂在着丝粒处接合在一起，形成一条由长臂构成的衍生染色体；两个短臂则构成一个小染色体，小染色体因缺乏着丝粒结构或者完全由异染色质构成，往往在第二次分裂时丢失。发生率:1/100新生活婴高发原因：一般认为人群中罗伯逊易位发生率高的原因与D、G组染色体短臂的核仁组织区的重复DNA序列r-DNA区在间期参与核仁的形成有关。人类D组（13、14、15）、G组（21、22）和Y染色体为近端着丝点染色体。非同源罗伯逊易位携带者的遗传后代有2/3的可能性为三体型或单体型患者，有1/6的可能性是携带者，1/6的可能性为正常者。同源罗伯逊易位携带者的遗传同源的罗伯逊易位染色体有可能分离成2条独立的染色体而形成带有23条正常染色体的配子，产生正常的后代。罗伯逊易位携带者的遗传4、倒位倒位（inversion）概念某一染色体同时发生两处断裂，其中间节段与两端节段变位重接。分类臂内倒位：断裂重接发生在同一臂内。臂间倒位：断裂重接发生在两臂。世界已报道臂内倒位23种，臂间倒位214种。9号染色体46,XX,inv(9)(p11q13)臂间倒位发病率高达1%。夏家辉院士调查发现我国人群9号染色体臂间倒位发病率为0.82%9号染色体倒位核型图(左边为G显带，右边为C显带）倒位携带者配子形成—臂间倒位配子形成机制A正常、B部分重复和缺失、C倒位、D部分重复和缺失。配子类型一种正常染色体，一种倒位染色体两种带有部分重复和缺失的染色体。合子类型一种正常个体，一种倒位携带者，两种部分单体和部分三体患者。影响遗传效应的因素重复和缺失片断的长短重复和缺失片断所带基因的致死效应A正常、B双着丝粒、C倒位、D无着丝粒。配子种类一种正常染色体，一种倒位染色体一种部分重复和缺失的双着丝粒染色体一种部分重复和缺失的无着丝粒染色体。影向遗传效应的因素部分重复和缺失片断的大小及所含基因的致死作用。双着丝粒和无着丝粒。倒位携带者配子形成—臂内倒位配子形成机制5、转位转位（transposition）两条染色体同时发生三处断裂，其中间的一个片断插入到另一条染色体的断裂处。分类非同源顺向转位非同源逆向转位同源顺向转位同源逆向转位AF正常配子CE转位携带者配子12种配子一种正常染色体，一种转位染色体其余为部分重复和或缺失染色体。合子类型1/12正常者，1/12转位携带者其余为部分单体、部分三体、部分单体并部分三体、部分单体并双部分三体患者。大部分异常胚胎早期自然流产。非同源顺向转位携带者配子形成机制6、环状染色体形成机理：一条染色体的两端发生断裂两侧末端片段丢失，断端相互连接形成环状染色体7、等臂染色体形成机理：正常情况下，姐妹染色体分离是在着丝粒处进行纵裂分开。异常情况下，着丝粒进行横向分开，导致短臂与短臂，或长臂与长臂相接，各形成等臂染色体。7、双着丝粒染色体双着丝粒染色体（dicentricchromosome）两条染色体分别发生一次断裂后，带有着丝粒的染色体臂断端相连形成的一条具有双着丝粒的染色体。中国人类染色体异常核型收集数据库迄今我院“中国人群遗传资源的收集、保藏和利用网络”覆盖范围中国人群遗传资源收集、保藏、利用及其共享平台GSL-120全自动染色体分析系统非同源染色体间相互易位携带者减数分裂时形成的四射体结构返回相互易位携带者可能产生的18种类型配子与正常配子结合可能形成的合子类型返回一种部分缺失；一种正常；两种部分重复。同源染色体间相互易位携带者配子的形成返回