糖尿病药物治疗新进展新

什么是糖尿病？糖尿病定义：是一种由于胰岛素分泌缺陷及（或）其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖常导致各种脏器，尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损害、功能不全和衰竭。典型的临床表现为：多饮，多尿，体重下降。常常合并高血压，血脂紊乱和肥胖，脂肪肝等多种代谢紊乱。致病原因：遗传因素和环境因素长期共同作用的结果，各占50％。主要问题：胰岛素缺陷或／和胰岛素作用异常（抵抗）。基本改变：血糖增高及其他代谢紊乱糖尿病流行现状2000年，全球糖尿病人数1.71亿，目前2.3亿多，每年700万递增。预计2030年，将增加至3.66亿。中国现有2700万糖尿病患者，仅次于印度，居世界第二。到2010年可达3100万，预计2030年可达4000万。糖尿病不仅是心血管疾病的等位因素，而且还是导致全球每30秒就有1人因糖尿病下肢病变而需要截肢并且成为肾功能衰竭和成人失明的首要原因。2004年我国糖尿病患病率为5.5%，2002年IGT发病率为3.31%，其中城市5.6%，农村1-2%。按WHO和IDF建议：糖尿病分型：1型糖尿病。（5-10%）2型糖尿病。（90-95%）妊娠糖尿病。其他类型的糖尿病。糖尿病的诊断标准：（2006年WHO关于糖尿病和高血糖中间状态诊断标准）2005年1月，WHO和IDF在日内瓦召开会议，建议用术语“高血糖中间状态”（intermediatehyperglycemin)代替“糖尿病前期”（pre-diabetes).可与正常血糖和糖尿病区别。术语“正常血糖”应是与发生糖尿病或心血管疾病危险很低的相关血糖值，即低于作为定义高血糖中间状态的血糖值。静脉血浆GS应作为测定和报告血糖浓度的标准方法。然而考虑到毛细血管血糖采集的普遍使用，对于负荷后的血糖数值，可提供毛细血管血浆葡萄糖的转化数值，静脉与毛细血管的空腹血浆葡萄糖呈相等值。糖尿病空腹血糖:126mg/dl(7.0mmol/l)和/或OGTT试验中，餐后2小时血糖:200mg/dl(11.1mmol/l)有临床症状+随机血糖200mg/dl重复测定2次结果都符合上述标准高血糖中间状态1.空腹血糖受损（IFG）：空腹血糖110mg/dl(6.1mmol/l)126mg/dl(7.0mmol/l)2.糖耐量受损（IGT）：OGTT试验140mg/dl(7.8mmol/l)200mg/dl(11.1mmol/l)一般视空腹血糖110mg/dl(6.1mmol/l)且葡萄糖负荷后2H血糖140mg/dl(7.8mmol/l)为正常者。糖尿病的并发症：急性并发症慢性并发症微血管病变肾病（蛋白尿）视网膜病（失明）神经病变（手脚麻木）酮症酸中毒。糖尿病高渗综合症。乳酸性酸中毒。大血管病变缺血性心脏病脑动脉硬化（心肌梗死）（中风）末梢血管病变（足坏疽）2型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆葡萄糖水平相对的细胞功能患糖尿病的年数2型糖尿病的高危人群高危人群：血糖正常但易得糖尿病。有家族史肥胖血压血脂异常高热量高糖膳食，缺乏运动者巨大儿分娩史40岁以上中国2型糖尿病并发疾病率并发疾病疾病率（%）───────────────────高血压34.2脑血管12.6心血管17.1糖尿病足5.2眼部病变35.7肾脏病变34.7神经病变61.8治疗方法(五驾马车）：糖尿病教育血糖监测运动疗法饮食疗法食食食药物疗法目前血糖治疗达标普遍不理想与糖尿病人的胰岛ß细胞功能进行性衰退相关患者本人自我管理意识差现有药物有效力有限严重低血糖发生率高，限制进一步强化治疗医生治疗理念策略落后特点1.发现迟。2.不及时治疗。3.达标率更低。血糖达标已成为T2DM综合治疗的根本血糖达标意味着血糖控制的质和量两个方面应该强调控制点、线、面点：空腹和餐后血糖，IDF2005年空腹6.1mmol/L,餐后8mmol/L.线：HbA1C，其与DM慢性并发症发生风险正相关。ADA建议控制在7%（IDF6.5%），在不发生低血糖情况下，越低越好。面：降压、调脂、抗凝等综合治疗措施共同达标血糖波动对血管氧化、动脉硬化的影响最理想的血糖控制不仅要求血糖与HbAIC达标，更要注意减轻血糖的波动，真正作到优质达标正常人的血糖波动较小T2DM不但血糖浓度明显增高，且血糖波动较大波动性高血糖通过瞬间葡萄糖高峰与血糖波动引起动脉急性损害或氧化应激的直接糖毒性作用加重血管受损血糖达标新策略早发现、早治疗、早达标争取出现治疗后“蜜月期”和出现“代谢记忆效应”对IFG、IGT提早实现生活干预可以推迟发生糖尿病（中国大庆经验）过去50年T2DM治疗：传统的阶梯治疗模式循证医学显示，早期药物联合治疗逐步成为趋势。其一针对不同发病机制，其二单药效力有限2005年EASO和IDF全球性T2DM治疗指南，强调DM确诊后尽早药物治疗，尽早联合治疗单独生活方式不能使HbA1C6.5%时，开始口服药物糖尿病治疗原则恢复胰岛素分泌生理曲线，尽早保护胰岛功能①高血糖发病原因—胰岛素分泌曲线后移功能代偿；②胰岛素分泌第一时相:多发生在1分钟开始，3-5分钟达峰，持续10分钟结束。第一时相抑制肝脏葡萄糖的产生。减少肝糖输出；抑制胰高糖素的分泌；减少脂肪分解和FFA释放；以上结果，抑制了食后血糖的过度升高及后期血浆胰岛素的持续升高，避免了餐后高血糖和餐前的低血糖。而且还可以改善患者的局部炎症和局部的氧化应激状态，胰岛素除了降低血糖还有抗炎抗细胞凋亡。③第一时相缺失在IGT时已经出现，是β细胞异常的早期标志；空腹血糖从4.5-5.0mmol/l时，β细胞的量略有增加，代偿性增生也开始；空腹血糖波动在5.0-7.0mmol/l时，a.当≥6.4mmol/l,β细胞刺激的急性胰岛素分泌反应（AIR）已经消失，这一段时间距发展成为临床明显的糖尿病时间延长b.当空腹血糖上升到7.3-10mmol/l时胰岛β细胞量进一步减少；c.当达到16-20mmol/l,β细胞量减少一半以上，且增殖减少，最后β细胞功能衰竭。糖尿病的药物治疗：•胰岛素•口服降糖药UKPDS试验提示：严格控制血糖至接近正常水平，可延缓或抑制DM大血管、微血管病变的发生和发展。DM随着病程的延长，血糖控制将越来越难，这与ß细胞功能逐渐丧失密切相关，所以如何在早期治疗，掌握降糖药物适应症，使血糖理想控制，积极保护ß细胞功能将至关重要！口服降糖药：磺脲类格列奈类（苯甲酸衍生物；氨基酸衍生物）双胍类葡萄糖苷酶抑制剂类噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）胰高血糖素样肽（GLP-1)类似物及DPP-IV抑制剂磺脲类（SU）降糖药：作用机制：促进胰岛ß细胞分泌胰岛素（INS）代表：甲苯磺丁脲D860、优降糖、达美康、亚莫利等适应症：40岁以后发病；发病史5年；体重正常或轻度肥胖；未用过INS或每日40单位（尤其20单位）的胰岛素即可良好控制血糖的病人。不良反应：1.低血糖发生率为15%左右2.心血管副作用：导致心机缺血预适应，与作用机制中SU对存在于心脏和血管平滑肌上的ATP亲和力高有关。3.体重增加：磺脲类药物一般可使体重增加2-5公斤。禁忌症：1型DM或胰性DM；妊娠DM或DM合并妊娠；手术前后患者；合并严重感染或创伤；对SU类似结构物过敏者；严重肝、肾疾病者极易导致低血糖；各种血液病；活动性肺结核；严重甲状腺功能不全。临床常见用药三代SU类降糖药代数名称每日起始量mg每日最大剂量mg每日给药次数1甲磺丁脲（D860）500mg/片500-150030002-32格列苯脲（优降糖）2.5mg/片1.25-2.5201-22格列吡嗪（美吡达）5mg/片2.5-5401-22格列吡嗪控释片（瑞易宁）5mg/片52012格列奇特片（达美康片）80mg/片403201-22格列奇特30mg/片（达美康缓释片）30-6012012格列喹酮片（糖适平）30mg151802-33格列美脲片（亚莫利）1/2/5mg1-26-81磺脲类临床应用注意事项：预防低血糖：（1）对高龄、体弱、合并脏器损害和甲状腺疾病者避免使用长效制剂；（2）初始剂量应从小剂量开始，逐渐加量；（3）餐前15-30min服药，服药后定期进食，避免服药前后剧烈运动。（4）联合应用降糖药要密切观察病情和血糖变化，避免同时使用诱发低血糖的其他药物；（5）必须教会患者和家属识别低血糖反应的简单处理方法。降糖作用失效：1.原发性失效----治疗1月后未见明显降糖效果的，发生率为5-20%2.继发性失效----SU类治疗一年后（运用大剂量3月），空腹血糖仍10mmol/l、HbA1c9.5%，每年发生率为5-10%。在控制2型糖尿病患者中仍有75%的患者空腹血糖未能得到有效控制。处理：排除可能的诱因，调整使用剂量，联合用药、加用INS或换用其他口服药等。瑞易宁采用先进的“胃肠道治疗系统（GITS）”控释技术瑞易宁产品说明书，2007.4.15MChung,IKourides,WCanovatchel,etal.J.Clin.Pharmacol,2002,42(6):651-657.一项随机、开放、交叉研究，入选25名2型糖尿病男性患者，患者第一阶段服用格列吡嗪普通片10mg每天两次，第二阶段服用格列吡嗪控释片（瑞易宁）20mg每天一次，各5天。时间（小时）瑞易宁维持稳定的血药浓度10mgBID20mgQDDataonfile,PfizerInc,NewYork,NY去掉时间（小时）(mU/L)格列吡嗪水平(ng/ml)一项20例男性2型糖尿病患者参加的对照研究，患者分别服用格列吡嗪控释片（瑞易宁）20mg每天一次或格列吡嗪普通片10mg每天2次，共5天。瑞易宁促进胰岛素分泌接近正常人的分泌节律15例2型糖尿病随机、对照、交叉研究比较三种促泌剂。格列吡嗪普通片15-40mg、格列吡嗪控释片（瑞易宁）5-20mg或那格列奈120mg治疗7-10天。MaryF.Carroll,AbsalonGutierrez,MarygraceCastro,etal.JClinEndocrinolMetab,2003,88(11):5248–5254.瑞易宁有效控制空腹血糖安慰剂瑞易宁格列吡嗪那格列奈MaryF.Carroll,AbsalonGutierrez,MarygraceCastro,etal.JClinEndocrinolMetab,2003,88(11):5248–5254.纳入15例2型糖尿病患者的随机、对照、交叉研究比较了三种胰岛素促泌剂控制2型糖尿病患者血糖的效果。患者随机接受安慰剂、格列吡嗪普通片15-40mg、格列吡嗪控释片（瑞易宁）5-20mg或那格列奈120mg治疗7-10天。瑞易宁不过度促进胰岛素的分泌MaryF.Carroll,AbsalonGutierrez,MarygraceCastro,etal.JClinEndocrinolMetab,2003,88(11):5248–5254.*：P＜0.05，与安慰剂相比(血糖AUC)时间（小时）纳入15例2型糖尿病患者的随机、对照、交叉研究比较了三种胰岛素促泌剂控制2型糖尿病患者血糖的效果。患者随机接受安慰剂、格列吡嗪普通片15-40mg、格列吡嗪控释片（瑞易宁）5-20mg或那格列奈120mg治疗7-10天。瑞易宁有效控制餐后血糖瑞易宁安慰剂瑞易宁®疗效与安全性研究（GEST）为一多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，从62个研究中心入选594例2型糖尿病患者，分为格列吡嗪控释片（瑞易宁®）组（n=393，最大剂量20mg/d）和安慰剂组（n=201），观察16周。治疗前后HbA1c差值（%）*：P＜0.0001，与安慰剂相比安慰剂格列吡嗪控释片（瑞易宁®）下降1.44*BlondeL,etal.Diabetes,1996,45(Suppl2):285A.-10.50-0.510.570.57-0.87瑞易宁有效降低HbA1c格列奈类降糖药：作用机制：非SU类促胰岛素分泌药，与SU类的作用基本相同。与传统SU比较：1.