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华法林抗凝治疗阜外心血管病医院熊长明华法林是最常用的口服抗凝药物，其疗效确切已被越来越多的医生认识和接受，如何正确使用华法林，合理监测调整剂量，已成为心血管医生经常面临的临床问题。作用机制华法林通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2的形成。KH2通过对维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基的γ－羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。药代动力学华法林是等量消旋酸异构体R和S的混合物。胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏中储积。华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。影响药效的因素遗传因素编码细胞色素P450的基因突变肝脏酶遗传多态性——与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。影响药效的因素药物的相互影响（一）消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。催眠药、利福平、灰黄素可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。雌激素和口服避孕药可使血中凝血因子含量增加。影响药效的因素药物的相互影响（二）保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑和甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑能抑制S-华法林异构体代谢清除（S-华法林异构体比R-华法林异构体抗凝效率高5倍，因此临床上抑制S-华法林异构体的代谢尤为重要）。与之相反西米替丁和奥美拉唑能抑制R-华法林异构体代谢清除，适当延长PT。胺碘酮对S-和R-华法林异构体代谢清除都有抑制作用。有些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。如：二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天1.5g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等。影响药效的因素药物的相互影响（三）阿司匹林、非甾体类抗炎药和高剂量盘尼西林，能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。这些药物中阿司匹林最重要，因为它广泛应用于临床且作用时间长。红霉素和一些促蛋白合成甾类加强华法林抗凝作用的机制不清。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗菌素能加强华法林的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关。影响药效的因素饮食接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素K的变化非常敏感。维生素K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2，抵消华法林的抗凝作用。富含维生素k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每100g干燥食物中维生素k的含量为，菠菜4.4mg、白菜3.2mg、菜花3.0mg、豌豆2.8mg、胡萝卜0.8mg、番茄0.6mg、马铃薯0.16mg、猪肝0.8mg、蛋0.8mg。影响药效的因素疾病状态肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强。发热、甲亢等高代谢状态时华法林作用增强。腹泻、呕吐可影响药物吸收。抗凝强度监测１、PT是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素K依赖凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ）的减少，但不够精确。２、INR标准模型在1982年被采用，计算公式为INR=（PT/平均正常PT）ISI（ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶反应性）INR监测存在的一些问题INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的ISI（LocalISI），以进一步减少误差。INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出）。剂量与监测（一）华法林剂量分为起始量和维持量。一般起始剂量为每天3mg，INR达标后给予维持量。对华法林敏感的病人、老年人和出血高危病人，起始剂量相应减少。根据华法林使用的不同剂量，一般治疗后2-7天出现抗凝疗效。如需快速抗凝，可同时给予肝素≥4天，INR达到目标范围后2天停用肝素。通常不需要使用负荷剂量的华法林。剂量与监测（二）华法林治疗开始阶段应每天监测INR，直到INR连续两天在目标范围内，然后每周监测2-3次共1-2周，稳定后监测次数逐渐减少至4周一次。调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INR维持在目标范围内。INR高于目标上限时出血危险性急剧增加，INR低于2.0时栓塞危险性增加。监测与管理建立规范化、专业化的血栓防治门诊。教育患者：抗凝治疗的风险；注意避免外伤；规律饮食；尽量不要同时应用其他抗血栓药物；定期检测INR；掌握药物剂量；按时服药（忘记服药后在当天补上或在第二天继续正常用药）；高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压。定期举办血栓防治讲座。INR异常升高处理（一）INR和出血危险性密切相关。当INR4时出血危险性增加，5时危险性急剧增加。以下三种方法可降低INR：⑴停用华法林治疗⑵使用维生素K1⑶输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物目前尚无比较这些措施和临床终点的随机实验，主要根据临床选择治疗方法。INR异常升高处理（二）停用华法林，INR可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素K1，INR将在24小时内降到正常。高剂量的维生素K1（如：10mg）可过度降低INR，并在一周内引起华法林抵抗。静脉输注维生素K1起效快，但可引起过敏反应，没有证据显示减少剂量可避免这一少见而严重的并发症。维生素K1皮下注射效果不可预测，有时起效延迟。与之相比口服给药具有方便、安全、疗效确切的优点。口服低剂量的维生素K1能有效降低华法林引起的INR异常升高，INR在4-10之间时，口服1.0-2.5mg维生素K1已足够，当INR10时需口服5mg维生素K1。2001年美国心胸内科医生协会（ACCP）对降低INR异常升高的建议（一）INR5时，临床上无明显出血，不需要快速逆转INR，可将华法林减量或停服一次，并从小剂量开始应用，直至INR达到目标范围；INR在5-9之间，病人无出血及高危出血倾向，可停用华法林l-2次，INR降到目标范围后从小量开始使用；如果病人出血危险性高，可停用华法林一次同时口服维生素K1（1-2.5mg）；急诊手术和拔牙时需要快速降低INR，可口服维生素K1（2-5mg）,INR将在24小时内降低；2001年美国心胸内科医生协会对降低INR异常升高的建议（二）INR9但临床上无明显出血，可口服维生素K1（3-5mg），INR将在24-48小时内降低，必要时可重复使用；有严重出血或华法林过量（INR20）时，可根据情况应用维生素K1（10mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1；出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1（10mg），必要时重复使用。出血风险危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素K依赖凝血因子合成的药物。严重出血和高龄（65岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。75岁以上者INR需偏低。INR3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果INR在目标范围内发生出血，可将INR维持在2.0-2.5。房颤者可将抗凝强度降到1.5-2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。非出血并发症非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。发生于治疗的3-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质C、蛋白质S缺乏有关。从低剂量应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质C在凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。特殊问题－手术病人的抗凝治疗多数病人术前4-5天停用华法林，使手术时INR降到正常（1.2），术前2-3天无抗凝剂保护（华法林空白期）。口服维生素K1（2.5mg），华法林空白期可减少到2天。术前、术后华法林空白期内可给予肝素或分子量肝素治疗。特殊问题－妊娠的抗凝治疗华法林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华法林。肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华法林引起的胚胎病后果更严重。特殊问题－妊娠的抗凝治疗换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：⑴全程应用肝素或低分子量肝素治疗⑵全程应用华法林，仅在妊娠38周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素；⑶前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊娠38周用华法林，妊38周后改用肝素或低分子量肝素。分娩前12小时停药，产后联合应用肝素和华法林4-5天。ACCP推荐的口服抗凝药物适应症及相应的INR范围INR2.0～3.0，目标值2.5预防静脉血栓形成；治疗静脉血栓形成；治疗肺栓塞；预防体循环栓塞；生物瓣换瓣；急性心肌梗死（预防体循环栓塞）；瓣膜病房颤INR2.5～3.5，目标值3.0机械瓣换瓣（高危）；急性心肌梗死（预防心肌梗死复发）；某些血栓病人和抗磷脂抗体综合症INR2.0～3.0，目标值2.5主动脉双叶机械性瓣膜THEEND