chapt-2-新药研究与开发概论之二--药物设计的基本原理和方法

1第二章新药研究与开发概论之二——药物设计的基本原理和方法（BasicPrinciplesofDrugDesign）第一节概论一、药物化学根本任务：设计和发现新药二、药物设计的目的：寻找具有高效，低毒的新化学实体Newchemicalentities(NCE)三、药物设计的两个阶段:（1）先导化合物的发现先导化合物，简称先导物，又称原型物，是通过各种途径得到的一定生理的化学物质；他的发现有多种多样的途径和方法；（2）先导化合物的优化因先导物存在某些缺陷，如活性不够高，化学结构不稳定，毒性大，选择性不好，药代动力学性质不合理等，需要对先导物进行化学修饰，使之成为理想的药物,这一过程称为先导化合物的优化。四、药物设计的一般方法考虑药物的作用靶点作用靶点受体（激动剂、拮抗剂）、酶（酶抑制剂）、核酸（DNA和RNA）、离子通道（钠、钾和钙离子通道的激活剂（开放剂）或阻断剂（拮抗剂））例一精神神经疾病治疗药多巴胺假说机理：大部分药物作用于多巴胺受体，是多巴胺受体的拮抗剂，对精神活动有选择性抑制作用；2例二抗癫痫药物的作用机理与离子通道有关。癫痫发病原因之一是脑内神经元的异常放电和扩散，抗癫痫药物可阻断电压依赖性的Na+通道，降低或防止过度的放电PGs，前列腺素类，“致炎物质”的总称普遍存在各组织中，在所有损伤组织中，均有此类物质的合成与释放CH3COOHOOCH3COOHCH3COOHCH3OHCOOHLTA4LTC4LTD4LTE4LTB4PGG2PGsAA8109898912炎症脂氧合酶环氧合酶（COX）的一般结构白三烯类5-HPET（LTs）3LTs可调节白细胞的功能，其中LTC4，LTD4，LTE4可增加血管的同透性，促进血浆渗出而导致水肿，LTB4会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状第二节先导化合物发现的方法和途径（ApproachesforLeadDiscovery）一、发现途径和方法1、随机发现（1）1929年，英国医生Fleming偶然发现青霉素；（2）心血管药物普萘洛尔（β-受体阻断剂）的发现；2、从天然产物的活性成分中发现如抗肿瘤药长春碱，抗疟药奎宁，心血管药物利血平，镇痛药吗啡，解痉药阿托品，由细菌发酵得到的青霉素，四环素，阿霉素等（1）从南美洲古柯中的麻醉物质可卡因，结构简化OHOHNOHHClClNOHHNOHHNOHHO异丙肾上腺素3，4-二氯肾上腺素丙萘洛尔普萘洛尔ONCH3HOC6H5COOCH3NHCH3HCH3CH3HOOCC6H5NH2COOCH2CH2N(C2H5)24（2）我国植物黄花蒿中发现的抗疟成分---青蒿素，并对优化（3）从红豆杉树皮中分离出的紫杉醇，为二萜化合物类的抗癌药，但来源有限，且水溶性差，对其结构修饰，优化20世纪60年代以来，从海洋生物中已分离获得新化合物约10000多种，其中50%具有抗肿瘤，抗菌和抗病毒等生理活性3以体内生命基础过程和生物活性物质为基础而发现体内内原性活性物质：可卡因β-优卡因普鲁卡因OOOHCH3HOOCH3CH3HHOHCH3HOOCH3CH3HHMeOOHCH3HOOCH3CH3HHOCOCH2CH2COOH青蒿素蒿甲醚青蒿琥酯OOOHOCOC6H5OONHR1OC6H5OHOHOACOR2-C6H5-COCH3-OC(CH3)3HR1=R2=R1=R2=紫杉醇多西紫杉5受体；酶；神经系统所释放的各种神经介质，如乙酰胆碱；内分泌系统所释放的调节物质，如胰岛素；各种氨基酸；多种多肽等例如体内组胺有多种活性，组胺受体有H1，H2等亚型，可产生不同的生理活性对组胺为先导化合物进行修饰4、基于体内生物转化的代谢产物而发现经典例子：磺胺类药物5、观察临床副作用而发现NNHCH2CH2NH2NHNNHCH3SNNHCH3CN组胺西咪替丁（用于溃疡病）NH2NH2NNSO2NH2SO2NH2NH2SO2NHNH2NOCH3百浪多息磺胺磺胺甲恶唑NNClOR1R2R31234561'2'7劳拉西泮ClOHH替马西泮HOHCH3奥沙西泮HOHH地西泮HHCH3R3R2R1劳拉西泮ClOHH替马西泮HOHCH3奥沙西泮HOHH地西泮HHCH3R3R2R1NCONHNH2NCONHNH-CH(CH3)2异烟肼异丙烟肼NSXCH3N(CH3)2CH2-CHNSXNRR异丙嗪吩噻嗪类抗精神病药66、基于生物大分子的结构而发现7、通过组合化学合成得到（核酸和多肽上）8、从药物合成的中间体中发现第三节先导化合物的优化（Leadoptimization）NCONHNH2NCH3NCOOHNCHONH2NHSNH2NCH=NHNHSNH2异烟肼异烟醛异烟醛硫代缩氨脲7一烷基链或环的结构改造二生物电子排布（1）1919年，Langmuir提出最早的电子等排体：具有相同原子数和价电子的原子或分子，如N2，CO有相同的电子数和排列方式，为电子等排体，有相同的性质；（2）1925年Grimm将电子等排体广义化，提出氢化物取代规律：具有相同价电子数的原子或原子团，如-CH3，-OH，和-NH2；-CH2-ONCH3HHOHOHNCH3OHNCH3OHNCH3OHNCH3OHCH3HOCH3CH3单环优化吗啡吗啡喃类苯吗喃类4-苯基哌啶类美沙酮8和-O-互为电子等排体；（3）1925年Friedman进一步广义化，提出生物电子等排体原理：指一些原子或基团因外围电子相同或排列相似，而产生相似的活性或拮抗的生物活性；并具有相似物理性质或化学性质的分子或基团，如-COOH，-SO2NH，称为生物电子等排体；经典的生物电子等排体、非经典的生物电子等排体生物电子等排体方法特点：1.用生物电子等排体时，往往可以得到相似的药理活性NNHCH2CH2NH2NCH2CH2NH2NHNCH2CH2NH2NNNCH2CH2NH2CH3组织胺(咪唑）（吡啶）（吡唑）（三唑）表一药物设计中常用的生物电子等排体　其它　等价体环类　环内等排体　四价原子类电子等排体　三价原子和基团类电子等排体　二价原子价原子和基团类电子等排体　一价原子和基团类电子等排体可相互替代的等排体生物电子等排体的分类　其它　等价体环类　环内等排体　四价原子类电子等排体　三价原子和基团类电子等排体　二价原子价原子和基团类电子等排体　一价原子和基团类电子等排体可相互替代的等排体生物电子等排体的分类FH-NH2-OH-F,-CH3,-NH2,-H-OH,-SH-Cl,-Br,-CF3,-CNi-Pr-t-Bu--CH2-,-O-,-NH-,-S-,-CONH-,-CO2-,-C=O,-C=S,-C=NH,-C=C--CH=,-N=,-P=,-As=NPAs+++-CH=CH-,-S-,-O-,-NH--CH=,-N=NSO-COOH,-SO3H,-SO2NHR92.可能产生抗拮的作用3．生成的药物，毒性可能会比原药低4.能改善原药的药代动力学性质三前药原理前药：一类在体外无活性或活性较小，在体内经酶或非酶作用，释放出活性物质而产生药理作用的化合物。1、前药修饰的目的和作用：（1）提高药的选择性；NHNHOOHNHNHOOF尿嘧啶氟尿嘧啶NNNHSCH3OOMeNNHSCH3OOMe硫马唑伊索马唑XCH2OOCHNOMeCOOHR2R1SCH2-CHCOOHCHNH2-CH2OCONH2NNNNCH3-CH2SClSOCH2R1R2R3头孢西丁拉他头孢氯碳头孢10药物给药后，在体内要经过吸收，转运，代谢等过程，有时为了提高药效，需要增加血药浓度，但往往也会同时增加全身的毒副作用，因此，提高药物的靶向性是降低全身副作用的方法之一（2）增加药物的稳定性（3）延长药物作用时间（4）改善药物的吸收，提高生物利用度药物具有合适的脂水分配系数，才能充分吸收，达到较大的生物利用度。如含羧基或羟基的药物，极性较大，脂溶性差，不易透过生物膜，吸收差，可制成酯或酰胺衍生物，增大脂溶性，改善吸收OHNH2COOHOHNH2CONHCH2COOH5-氨基水杨酸5-氨基水杨酸甘氨酸酯OOOHOHCOOHH+OHOHCOOHO前列腺素E2SNNNCH2CH2OCF3R=-CO(CH2)5CH3R=-CO(CH2)8CH3RR=-H庚氟奋乃静氟奋乃静氟奋乃静癸SNONHOCH3CH3COORNH2HH-CH2OCOC(CH3)2OO-CH2CH3OR=HR=氨苄西林匹氨西林仑氨西林R=11（5）改善药物的溶解性许多药物在水中溶解度低，难以制备成水溶性的制剂。一般可以通过结构修饰，制成水溶性的盐类，增大其溶解度；不能成盐的药物可以用更复杂的方法设计前药一改善溶解性（6）降低药物的毒副作用四软药软药（SoftDrug）是一类本身具有治疗活性，在体内以可预料的和可控的方式，代谢成为无毒和无药理活性的代谢产物的药物。通常是为了降低药物的毒副作用，在原药分子中设计极易代谢失活的部位，称为软部位NHNNOCH2OCH2CH2OHNH2NNNCH2OCH2CH2OHNH2阿昔洛韦地昔洛韦CH2CHCOOHNClCH2CH2CClCH2CH2CNH2CH2CHCOOHNClCH2CH2CClCH2CH2CNHCHO美法仑氮甲12五硬药（HardDrug）硬药是指在体内不能被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，或者是不易代谢，需经过多步氧化或其他反应而失活的药物。20世纪70年代，Ariens提出硬药机理，即设计一类在体内不能代谢或极少代谢的药物，避免生成有毒性的代谢物，使其基本以原药的形式排出。六孪药（TwinDrug）孪药是指将两个相同或不同的先导化合物或药物经共价键连接，缀合成的新分子，在体内代谢生成以上两种药物而产生协同作用。增强活性或产生新的药理活性，或者提高作用的选择性第四节药物的结构与药效关系(Structure-ActivityRelationships)药效关系药物的化学结构与活性的关系药物从给药到产生药效的过程可分为三个阶段药剂相、药物动力相、药效相（化学结构与药效的关系）。OHOCH2OCOCH3OOHNNHSOHCH2OCOCH3OOHR1R1COOR-C4H9-H-CH3半光氨酸酯R=R1=OCOCH3COOHOHNHCOCH3OCOCH3CONHCOCH3O阿司匹林对乙酰氨基酚贝诺酯药物在体内的基本过程给药吸收转运分布到达作用部位产生药理作用排泄给药吸收转运分布到达作用部位产生药理作用排泄药物产生药效的两个主要的决定因素（1）药物的理化性质（2）药物与受体的相互作用13一药物产生作用的主要因素根据药物在体内的作用方式，药物分为：结构非特异性药物（药效活性取决于药物分子的各种理化性质）、结构特异性药物除与理化性质有关外,主要还与药物分子与受体的相互作用和相互匹配有关,即与化学结构有关。二药物的理化性质对活性的影响14理化性质包括：药物的溶解度、分配系数、解离度、氧化还原势、热力学性质和光谱性质等。(1)合适的脂水分配系数PP为化合物在有机相中和水相中分配达到平衡时的量(摩尔)的浓度Co和Cw之比，即P=Co/Cw（2）酸碱性和解离度对药效的影响pKa解离常数弱酸性药物在胃液（pH=1)中解离度较小，如阿司匹林(pKa=3.5)弱碱性药物在肠道（pH=7~8）中解离度小，如可待因(pKa=8)三药物和受体间相互作用对药效的影响1、药物与受体的相互键合作用对药效的影响作用方式包括静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华引力、电荷转移复合等，有可逆和不可逆两种。不可逆：药物与受体以共价键结合时，共价键的键能最大，与药物作用非常强而持久，但如有毒性，也是不可逆的可逆:其键合方式主有：离子键、氢键、偶极作用、范德华力、电荷CH3COOHOH2CH3COO-H3O+[CH3COO-][CH3COOH][CH3NH2][CH3NH3+]CH3NH2OH2CHNNH3+OH-++pKa=pHlogpKa=pHlog++RONHH4NOOOHOCHHCOOC受体A共价键受体B离子键受体C氢键受体D疏水键受体药物E偶极-偶极键δ+δ-δ+δ-δ-δ+RONHH4NOOOHOCHHCOO