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临床研究基本类型&Table1随机研究非随机研究实验性观察性临床研究分析性研究描述性研究队列研究暴露→结局病例-对照研究结局→暴露横断面研究暴露与对照同一时间（无对照组）（有对照组）临床研究基本类型观察性研究•---不施加任何干预---调查设计•以客观真实的观察为依据,对观察结果进行描述和对比。又称频率调查或现况研究，用来检测特定时间疾病的存在与否和一项暴露因素的存在与否。从时间上说，调查是在某一时点或短时间内完成的，反映这一时点的疾病分布以及人群的某些特征与疾病的关系，好似时间上的一个横断面，故称横断面调查。横断面研究：特定时间的快照优点：①能在短时间内获得结果；②既能对疾病和暴露现状做描述，又能在一定程度上对暴露与疾病的联系做分析；③可同时调查多种疾病和多种暴露因素。横断面研究：特定时间的快照横断面研究：特定时间的快照缺点：①一般不适用于调查罕见病或急性病。对于前者调查所需样本量太大，对于后者查处的病例多为较长病程病例，选择偏倚大；②调查人群或样本规模较大时，花费就大，而比较分析时非病例数过多，统计学效率低；③长病程病例经常有下相对恶化和缓解期，可能回把缓解期病例错划为无病；④暴露—疾病发生时间关系难以确定，致使在病因学研究上存在明显局限性。例如，有关节炎的女性比没有关节炎的女性肥胖更常见。是增加的体重负担导致关节炎还是有关节炎的女性不得不减少活动然后出现肥胖？一、队列研究：从暴露到结局1．定义队列研究（cohortstudy）又称定群研究，是在特定范围的人群中按其是否暴露于某因素分成两个队列或按不同暴露水平分成若干个队列，追踪观察一定时间，比较两组或多组间的发病率或死亡率，以检验暴露因素与发病有无联系。队列研究是一种以因推果的病因研究方法。设计模式见图2。案例研究•江苏如皋地处苏北江海平原，历来是食管癌的高发区，同时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区，近10多年来食管癌、肝癌的发病率和死亡率呈同步增高趋势。在病例对照研究中发现，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是食管癌的独立危险因素之一，国内也有类似的发现，但未做系统研究。众所周知，原发性肝癌与乙型肝炎病毒（HBV）的关系已经确定。•问题1.为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系，应该考虑用何种分析性研究方法？暴露：♦研究对象接触过某种有益或有害的物质♦研究对象处于某种有益或有害的物质环境中♦研究对象具有不同的行为生活方式♦研究对象本身具备不同的内在特征如年龄、性别、遗传队列（cohort）：表示一个特定的研究人群组（具有共同经历、共同暴露某一因素或共同具有某一特征并能随访一段时间的一群人）。•固定队列（封闭）——在观察期内保持队列的相对固定。•动态队列（开放）——某队列确定后，原有的队列成员可以不断退出，新的观察对象可随时加入。结局：结局即结果变量，具有多样性可为发病、死亡、健康状况的变化、生命质量的改变、分子血清的变化等。既可是定性的也可是定量的。队列研究原理示意图a+bc+d暴露非暴露前瞻性收集发病情况病人a病人c非病人b非病人d比较a/(a+b)c/(c+d)2．特性１、属于观察法暴露是客观存在的，这是与实验研究的根本区别。２、设立对照组设立对照组以资比较，与病例对照研究相同，而有别于描述性流行病学。３、由因及果在探求暴露因素与疾病的先后关系上，先确知其因，再观察其果，与实验研究一致，与病例对照研究相反。４、能确证暴露与疾病的因果联系由于观察者能确切知道暴露的作用和疾病的发生，且能准确计算发病率。4．用途⑴验证某种暴露因素对某病发病率或死亡率的影响，但它同时也可观察某种暴露因素对人群健康的多方面影响。⑵描述疾病的自然发展过程，包括疾病的易感期、临床前期、临床期到结局的全过程。最常见：风险因素的评估案例研究•江苏如皋地处苏北江海平原，历来是食管癌的高发区，同时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区，近10多年来食管癌、肝癌的发病率和死亡率呈同步增高趋势。在病例对照研究中发现，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是食管癌的独立危险因素之一，国内也有类似的发现，但未做系统研究。众所周知，原发性肝癌与乙型肝炎病毒（HBV）的关系已经确定。•为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系，对血清HBsAg阳性者和阴性者食管癌发病情况进行了为期6年的随访研究，同时并观察原发性肝癌和其他恶性肿瘤的发病情况。•问题2.队列研究有几种设计类型？此次队列研究属于哪种类型？3．分类队列研究按研究对象进入队列时间分为3种类型。⑴前瞻性队列研究⑵历史性队列研究⑶双向性历史性队列研究研究开始暴露非暴露追踪收集资料前瞻性暴露非暴露追朔收集资料历史性*前瞻性队列研究*历史性队列研究*双向性队列研究继续追踪收集资料双向性现在前瞻性队列研究应用条件明确地检验假设所研究疾病的发生率较高,一般不低于5‰明确规定暴露因素和结局变量可靠的测量手段足够的观察人群和暴露情况能完成随访的人群足够的人、财、物力20•具备足够完整可靠的过去某段时间有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案材料，如资料不全研究者有方法可以弥补•长诱导期和长潜伏期的疾病•具有特殊暴露的职业人群研究历史性队列研究的应用条件双向性队列研究的应用条件研究开始时暴露和暴露引起的快速效应已经出现，而与暴露有关的长期影响（如肿瘤）还未出现，尚需进一步观察评价对人体健康同时具有短期效应和长期作用的暴露因素优点：⑴选择偏倚较小、信息偏倚；⑵能计算发病率及RR、AR；⑶可进行剂量-反应关系的评价；⑷可调查暴露与多种疾病的关系；⑸暴露与疾病的时间先后顺序明确，可验证因果关系。局限性：⑴需大量样本，费用高；⑵不适应于罕见病；⑶随访时间长；可能有失访。病例对照研究(case-controlstudy)定义、特点及类型1．定义病例对照研究（case-controlstudy）是选择患有所研究疾病的人群作为病例组，选择未患所研究疾病的人群作为对照组，分别调查两组人群过去暴露于某个（些）危险因素的比例，以判断危险因素与该研究疾病有无关联。这种方法在时间上是回顾性的。过去现在回顾暴露未暴露病例暴露未暴露对照病例对照研究的结构模式（二）特性1．属于观察法病例对照研究是一种回顾性调查研究，因此，研究者不能主动控制病例组和对照组和对照组对危险因素的暴露，因为暴露与否已成为事实。2．设置对照组（有对照）病例对照研究是有对照组的研究，对照组选择关系到研究的成败。3．观察方向，由“果”及“因”（回顾性）病例对照研究是一种从果到因的调查，通过详尽的病历记录或对病者和对照者作询问调查，从他们的回忆或病史记录中收集资料，了解两组对象中有无与该病有联系的可疑因素的暴露史。一般不能确证因果联系。4．难以证实因果联系，仅示统计学关联。果→因，回顾性研究。（三）分类：按研究目的：探索性病例对照研究验证性病例对照研究按设计类型：成组匹配病例对照研究个体匹配病例对照研究匹配(matching)病例对照研究1.匹配(matching)的概念：以对结果有干扰作用的某些因素或特征作为匹配因素，使对照组与病例组在匹配因素上保持相同的一种限制方法。匹配的目的处理混杂因素提高研究效率一、病例与对照不匹配（成组比较法）要求对照组人数≥病例组人数外，无其它限制和规定。二、病例与对照匹配1.频数匹配（成组匹配）对照组和病例组在某些特征或变量的构成比例一致，二、病例与对照匹配2．个体匹配一个病例配1-M个特征与变量一致的对照者，组成一个分析单位。1∶1匹配时称为配对，1∶M比例匹配时称匹配或配比。55岁50岁61岁55岁55岁50岁50岁61岁61岁病例对照研究结构模式调查方向：收集回顾性资料比较人数暴露疾病病例对照+－+－acbd）（caa）（dbb（四）用途1.探索疾病的可疑危险因素2.建立和检验病因假说3.提供进一步研究的线索FDA委托耶鲁大学RalphIHorwitz大夫等学者进行了为期5年的流行病学调查。2000年10月，Horwitz大夫等发表了题为“苯丙醇氨与出血性中风相关性：出血性中风项目的结题报告”FDA（美国食品药品管理局）PPA（苯丙醇氨）HS（出血性中风）方法：1∶2配比的病例对照研究病例为1994年12月到1999年7月期间美国Connecticut州/Massachusetts州南部地区医疗网与Ohio州/Kentuky州北部地区医疗网的医院和康复院(tertiarycarehospital)的全部HS病例,潜在合格的出血性中风患者共1714名,由于各种原因实际被纳入研究的对象共有702人;未被纳入的对象1012名,其中包括了389名脑中风后30天内死亡者。主要结果:3天内任何方式服用PPA与HS关联的调整OR值为1.49(单侧95%可信区间的下限LCR=0.93，P=0.084)；3天暴露窗口期内服用PPA感冒药与HS关联的调整OR值为1.23(LCR=0.75，P=0.245);3天暴露窗口期内服用PPA减肥药与HS关联的调整OR值为15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA减肥药与HS关联的调整OR值为16.58(LCR=2.22，P=0.011)；女性首次服用PPA感冒药与HS关联的调整OR值为3.31(LCR=1.05，P=0.042)。研究结论:PPA可增加发生HS的风险。FDA决策的依据病例对照研究的衍生类型巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）巢式病例对照研究（nestedcasecontrolstudy）基本原理按队列研究方式进行选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用随访随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止42匹配按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取病例与对照的基线资料并检测收集的标本资料处理按匹配病例对照研究方法处理资料43巢式病例对照研究的设计原理示意图确定某一人群作为研究队列收集队列内每个成员的相关信息和生物标本随访一段预定的时间确定随访期内发生的所研究疾病的全部病例组成病例组用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照以组成对照组作统计分析，计算率，OR值得出结论并作讨论抽取已收集好的两组成员的相关信息和生物标本作必要的化验441992年Ross用巢式病例对照研究:①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系②18244名中年男性队列中发现22例肝癌③每例配5或10个对照1822222匹配对照（1:5-10）451992年Ross用巢式病例对照研究:①上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系②18244名中年男性队列中发现22例肝癌③每例配5或10个对照检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经调整混杂因素后，为3.8(1.2～12.2)。黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据46巢式病例对照研究的类型按队列确定的时间分为：前瞻性巢式病例对照研究（prospectivenestedcase-controlstudy）在研究开始时根据一定的条件选择某一人群作为队列，然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组，其在时间上的特点为从现在到将来。回顾性巢式病例对照研究（retrospectivenestedcase-controlstudy）根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为队列，根据现在的情况确定病例组和对照组，其在时间上的特点为从过去到现在巢式病例对照研究的类型根据对照的选择方式不同分为：匹配巢式病例对照研究（matchednestedcase-controlstudy）用匹配的方式选择对照，也就是每当队列内发生一个新病例的同时，在该队列内部按年龄、性别等因素选择条件相同或相近的、当时尚未发生相同疾病的一个或几个对象作为该病例的对照，每个病例可选择1～10个匹配对照（但最常用的是4～5个）不匹配巢式病例对照研究（unmatchednestedcase-controlstudy）选择对照时不要求任何条件的匹配，只要求在病例发病时