4. 他汀-非诺贝特联用,安全吗？(赵水平教授)

他汀-非诺贝特联用，安全吗？——2014大型多中心联合治疗研究报告*中南大学湘雅二院心内科赵水平*本研究由雅培公司发起“拜斯亭事件”——联合治疗的阴影–拜斯亭事件——2001年8月8日，由于显著增加致死性横纹肌溶解的发生率，拜耳公司在全球紧急停售西立伐他汀（拜斯亭）。–由于这一严重事件主要发生于大剂量使用拜斯亭以及联合使用拜斯亭和贝特类药物吉非贝齐的患者中，引起了广大医生对他汀-贝特联用的顾虑。–至今很多中国医生提起他汀-贝特联用仍是“谈虎色变”。但是，拜斯亭事件后，由NIH赞助的ACCORD研究继续入组受试者为什么在拜斯亭因横纹肌溶解风险撤市后，美国NIH仍然继续赞助非诺贝特与他汀联用的大规模临床研究？ACCORD血脂研究中，治疗组为非诺贝特+辛伐他汀联合治疗，对照组为辛伐他汀单药治疗ACCORD研究ACCORD研究证明：非诺贝特-他汀长期联用耐受性良好NEnglJMed,2010,362(17):1563-74不良事件例数(%)辛伐他汀+非诺贝特(n=2,765)辛伐他汀+安慰剂(n=2,753)P值任何肌病/肌炎/横纹肌溶解严重不良事件4(0.1%)3(0.1%)1.00(NS)任何肝炎严重不良事件3(0.1%)0(0.0%)0.25(NS)ACCORD研究中，超过2700例受试者联用非诺贝特160mg与辛伐他汀20-40mg，平均随访4.7年ACCORD研究2013年非诺贝特-他汀联用临床研究荟萃分析——安全性结果肌肉相关不良事件肝脏相关不良事件肌肉相关不良事件OR0.98P＞0.05因肌肉功能异常停药OR1.94P＞0.05肌酶升高OR0.88P＞0.05肝脏毒性OR1.66P0.05因肝功能异常停药OR3.94P＞0.05该荟萃分析共纳入13项非诺贝特他汀联用随机对照临床研究中的7712例受试者(中国受试者153例)数据。结果显示，联合治疗组尽管肝酶升高发生率有所升高，但因肝功能异常停药的患者比例并未增加，且CK升高、因肌病停药发生率在联合治疗组和单药组间无统计学差异。说明非诺贝特与他汀联用耐受性良好。ClinicalandExperimentalPharmacologyandPhysiology(2013)40,219–226临床数据表明，非诺贝特与他汀联用横纹肌溶解发生率显著低于吉非贝齐美国FDA不良事件报告系统1998.1-2002.3每一百万处方中报告的横纹肌溶解病例数与西立伐他汀联用与其他种类他汀联用AmJCardiol2005;95:120–122为什么非诺贝特与他汀联用不会显著增加不良事件发生率，而吉非贝齐与他汀联用则会显著增加？非诺贝特与吉非贝齐主要的代谢酶不同药代动力学特点吉非贝齐非诺贝特主要代谢途径葡萄糖醛酸化，葡萄糖醛酸转移酶UGT1A1，1A3葡萄糖醛酸化，葡萄糖醛酸转移酶UGT1A9，2B7对CYP450同工酶氧化代谢途径的影响CYP2C8和CYP2C9强抑制剂微弱抑制CYP2C19、2A6，轻到中度抑制CYP2C9大多数他汀类通过与吉非贝齐相同的酶UGT1A1、UGT1A3进行葡萄糖醛酸化，它们之间互相竞争代谢途径。另外，某些他汀也通过CYP2C8或CYP2C9代谢，而吉非贝齐是这两个酶的强抑制剂。因此，吉非贝齐会影响他汀的代谢，造成他汀在体内蓄积。ExpertOpin.DrugSaf.(2006)5(1):145-156各种他汀的主要代谢途径他汀种类主要代谢途径阿托伐他汀CYP3A4瑞舒伐他汀有限的代谢（约10%），CYP2C9葡萄糖醛酸化UGT1A1，1A3辛伐他汀CYP3A4普伐他汀不经过CYP450酶代谢氟伐他汀CYP2C9西立伐他汀葡萄糖醛酸化UGT1A1，1A3CYP2C8DrugMetab.Dispos.(2002)30(11):1280-1287.非诺贝特与吉非贝齐对西立伐他汀的药代动力学影响不同吉非贝齐+西立伐他汀非诺贝特+西立伐他汀+吉非贝齐+安慰剂西立伐他汀血药浓度(ng/ml)西立伐他汀+非诺贝特时间（小时）西立伐他汀单药西立伐他汀血药浓度(ng/ml)时间（小时）药代动力学研究显示，吉非贝齐显著升高西立伐他汀的血药浓度，而非诺贝特的影响较小西立伐他汀0.3mg西立伐他汀0.8mgExpertOpin.DrugSaf.(2006)5(1):145-156非诺贝特不会显著影响他汀的药代动力学普伐他汀+非诺贝特瑞舒伐他汀+非诺贝特非诺贝特对普伐他汀和瑞舒伐他汀的血药浓度无显著影响普伐他汀+非诺贝特普伐他汀普伐他汀血药浓度(ng/ml)时间（小时）瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀+非诺贝特时间（小时）瑞舒伐他汀血药浓度(ng/ml)ExpertOpin.DrugSaf.(2006)5(1):145-156非诺贝特不会显著影响他汀的药代动力学辛伐他汀80mg+非诺贝特160mg辛伐他汀酸辛伐他汀酸+非诺贝特辛伐他汀辛伐他汀+非诺贝特血药浓度(ng/ml)时间（小时）JournalofClinicalPharmacology,2004;44:1054-1062西方人群的研究数据适用于中国人群么中国人群的研究数据——他汀-非诺贝特联用IV期临床研究（W13-254）2011-2014（本研究由雅培公司发起）研究简介研究目的：评价他汀-非诺贝特联合治疗在中国血脂异常患者中的疗效和安全性主要终点：8周联合治疗前后TG下降的百分比冠心病或其等危症患者加用非诺贝特200mg/d停止用药后30天内继续收集安全性信息基线，访视1TG≥1.7mmol/L；检测血脂、肝肾功能、肌酶等，核对入排标准复查血脂、肝肾功能、肌酶等复查血脂、肝肾功能、肌酶等访视2访视3研究结束治疗4周治疗4周早贝特晚他汀标准剂量他汀治疗至少2个月他汀剂量在整个研究过程中保持不变研究概况北京武汉成都广州天津沈阳重庆72322上海南通杭州苏州211311海口1长沙厦门1研究中心：28个入组人数：506例基线特征特征全分析集年龄（岁）58±9.91男性n(%)274(58.55%)糖尿病病史n(%)203(43.38%)冠心病/其他动脉粥样硬化性疾病史n(%)311(66.45%)血压-mmHg收缩压130.93±12.50舒张压78.54±8.97平均TG(mmol/L)3.00±1.01平均HDL-C(mmol/L)1.07±0.28平均LDL-C(mmol/L)2.40±0.80平均non-HDL-C(mmol/L)3.36±0.87基线他汀种类和剂量使用分布情况他汀种类剂量(mg)例数n占总人群的%阿托伐他汀2018840.17%瑞舒伐他汀108417.95%辛伐他汀204710.04%研究中最常使用的3种他汀类及剂量基线他汀种类分布图他汀基础上加用非诺贝特治疗8周进一步降低TG38%、升高HDL-C17%血脂改善各访视血脂水平（mmol/L）*与基线相比P＜0.0138%*↓17%*↑他汀基础上加用非诺贝特治疗8周进一步降低VLDL-C23%血脂改善各访视VLDL-C水平（mmol/L）23%**与基线相比P＜0.01他汀基础上加用非诺贝特治疗8周显著提高血脂达标率血脂达标率*与基线相比P＜0.01血脂达标率%他汀-非诺贝特联用安全性良好——不良反应发生情况不良反应发生例数共有18例受试者因不良事件停止治疗，最常见的不良事件是胃肠道异常：恶心；仅1例因肝酶升高退出研究，经随访很快恢复正常。系统器官分类（SOC）例数n(%)总不良反应事件数34(6.91%)实验室检查异常16(3.25%)胃肠道异常12(2.44%)皮肤和皮下组织异常5(1.02%)肌肉骨骼及结缔组织异常1(0.20%)全身性疾病及给药部位各种反应1(0.20%)神经系统异常1(0.20%)代谢与营养异常1(0.20%)他汀-非诺贝特联用安全性良好——有临床意义的实验室指标异常情况实验室指标（安全性分析集n=492）研究中发生的”有临床意义的实验室指标异常”比例与既往研究中贝特或他汀单药治疗相比没有大幅度增加，且经过停药处理后均迅速恢复。指标例数n(%)ALT3-5ULN3(0.61%)ALT≥5ULN3(0.61%)AST3-5ULN5(1.02%)AST≥5ULN1(0.20%)Cr≥1.5ULN2(0.41%)CK≥5ULN0CK≥10ULN0中国人群中他汀-非诺贝特联用安全性同样良好2008年非诺贝特酸获FDA批准与他汀联合应用适应症非诺贝特酸*可与其他降胆固醇药—他汀类联合应用于心血管疾病的高危患者注：非诺贝特酸与非诺贝特胶囊200mg及非诺贝特片160mg生物等效2013年非诺贝特-辛伐他汀复方制剂Cholib在欧盟上市国内外指南共识推荐在混合性血脂异常患者中贝特类药物与他汀的联合应用他汀联合贝特类药物可有效改善混合型血脂异常20112012国际糖尿病联盟IDFEAS/ESC美国临床内分泌学会AACE2012若TG2.3mmol/L而HDL-C低，可考虑合用非诺贝特，尤其是视网膜病变的患者2014CCEP血脂异常防治专家建议当存在混合性血脂异常时贝特与他汀联合可能是高TG低HDL-C患者的一个合适的选择ASCVD的二级预防中，若患者伴有高TG血症，经过适当强度他汀治疗后非HDL-C仍不达标者，可在他汀基础上加用非诺贝特或缓释烟酸贝特-他汀联用的历史及进展回顾2001200820102011201220132014拜斯亭事件非诺贝特酸Trilipix®在美国上市，获批与他汀联用适应症美国NIH发起ACCORD研究非诺贝特与辛伐他汀联用ACCORD血脂研究结果证明：非诺贝特与辛伐他汀长期联用的安全性良好EAS/ESC血脂管理指南非诺贝特+辛伐他汀复方制剂Cholib®在欧盟上市AACE指南IDF指南2014CCEP血脂异常防治中国专家建议中国人群他汀-非诺贝特联合治疗大型多中心IV期临床研究结果发布1999重要信息非诺贝特不会显著影响他汀的血药浓度，不显著增加横纹肌溶解的发生。国内外的研究数据一致表明，他汀与非诺贝特联用，可进一步改善血脂谱、显著提高血脂达标率，且耐受性良好。国内外指南和共识推荐，他汀治疗后甘油三酯高的心血管高危人群，可联用非诺贝特。谢谢！他汀-非诺贝特联用IV期临床研究FAQ研究过程中他汀的剂量有没有调整？–研究方案中要求研究过程中他汀剂量维持不变，因此没有调整他汀剂量。他汀基础上加用非诺贝特治疗后，LDL-C水平有何变化？–由于基线LDL-C水平已经很低（2.40mmol/L），加用非诺贝特治疗8周后，LDL-C水平略有上升（0.18mmol/L）。研究中ApoB水平没有显著改变，提示非诺贝特对LDL的颗粒数量没有影响，而使LDL颗粒变大。