包结拆分法

包结拆分法制作者：徐佳彬万仁贵随着医药和生物技术的发展，人们对光学活性化学物质的需求不断增加。许多具有生物活性的化合物，其对映异构体一般具有不同程度的活性，甚至具有不同的生理作用。由于不对称合成方法在技术和经济上的困难，外消旋化合物的拆分仍然在光学活性物质的制备上占有极其重要的位置。但传统的拆分方法由于涉及化学反应，不可避免地在一定程度上造成操作繁琐和拆分剂难以回收等问题。二十世纪八十年代，日本化学家Toda发明了一种新的化学拆分法——包结拆分法。概念和机理它是用手性主体拆分剂，通过弱相互作用(氢键、丌-丌堆积、范德华力等)，选择性地与客体分子中的一个对映异构体形成超分子化合物—包结络合物结晶析出来，从而实现对映体的分离。Toda用Bmcine(化合物H-1)和paneine(化合物H-2)成功地拆分了化合物1和化合物2他发现包结复合物的形成依赖于分子中R基团的大小，R基团的增大有利于包结复合物的形成包结物形成条件(1)分子中有OH、NH2等能形成氢键的官能团，且这些官能团附近有位阻较大的取代基(2)分子骨架刚性较大(3)分子中有能产生次级作用(如“丌一丌“相互作用)的官能团(4)与客体分子对称性类似(5)分子的不对称中心与主，客体分子的相互作用基团空间位置近优点可以拆分各种官能团的化合物，如醇、醚、环氧化合物、酮、酯、内酰胺、亚砜、亚磷脂等化合物；拆分的产率和e.e值都很高；拆分条件温和，操作简单，产物易分离；手性主体拆分剂容易回收利用。一般过程例：包结法拆分1，1'-联-2-萘酚（BINOL）——赵珺,郑明贤,林以玑,等.物理化学学报[J].2010,26(7):18321,1′-联-2-萘酚(BINOL)是不含手性中心,但具有C2-对称轴的阻转异构化合物。其结构刚性、易修饰性以及手性BINOL在溶液中的构型稳定性,BINOL及其衍生物作为手性配体和手性辅助剂被广泛应用于不对称合成。通过温和、价廉和环保的方法获得对映纯BINOL向来受到极大关注。在已报道的化学、生物酶、色谱等拆分方法中,以化学拆分法应用最广,但此类方法生成的中间体还需用LiAlH4还原,拆分周期长、生产成本高.近年来，价廉易得的(S)-脯氨酸、L-谷氨酸衍生的(S)-2-吡咯烷酮-5-羧酰苯胺等被用于拆分BINOL,但后续处理仍需使用甲苯等溶剂.Toda发现同时具有R3N+X-和—OH基团的手性季铵盐对BINOL及其衍生物有良好的拆分效果.Toda、Ding和Shan等分别以氯化苄基辛可尼定、氯化苄基辛可宁、天然氨基酸衍生的季铵盐和氯霉素生产中的手性副产物衍生的季铵盐为拆分剂,先后成功实现了对BINOL的高效拆分,但是他们所用拆分剂的某些合成原料(溴甲烷、氯化苄)和溶剂(苯、甲苯或乙腈)是环境不友好的,而且前两例均需用稀盐酸来解离包结物.此外还有以非手性季铵盐为添加剂的播晶法和手性二胺类进行BINOL拆分的报道.本文在Toda等的研究基础上,选用D/L-缬氨醇衍生的季铵盐为拆分剂对BINOL进行了成本低廉、步骤简单且环境友好的拆分。步骤：1.拆分剂的合成以拆分剂2a的合成为例,将3a、HCOOH、HCHO按物质的量比1∶2∶1混合,90℃回流12h后冷却至室温.加入NaOH溶液,调节pH至10.用CH2Cl2萃取产物,浓缩得4a.混合等物质的量的4a与CH3I,混合液在乙醚中密封室温下搅拌24h后,过滤并用少量乙醚洗涤,得淡黄色粉末状固体,即为目标产物,m.p.224.1-224.5℃;C8H20NOI元素分析计算值(%):C35.17,H7.32,N5.13实测值(%):C35.09,H7.17,N5.13.2.外消旋BINOL的拆分在烧杯中加入1a(1.19g,4.16mmol)、2a(1.136g,4.16mmol)及6mL无水乙醇,室温下搅拌48h后,将所得白色粉末和淡黄色滤液分离.经单晶X射线衍射、固体CD光谱和手性HPLC分析,白色粉末为1c与2a的包结物,对映体过量(ee)百分率84.0%,产率85.3%.若使用2b,则所得产物为1b与2b的包结物(79.6%ee,产率91.8%)(图3).包结物溶解在乙醚和水(体积比为1∶1)的混合溶剂中,静置过夜.从乙醚层中获得1c和1b,从水相可以回收拆分剂2a和2b.回收的拆分剂重复使用3次,仍可获得与初次使用相当的拆分效果.将包结物溶于甲醇中,用乙醚扩散,6天后长出适合X射线衍射分析的无色块状晶体(1b·2b),m.p.190.7-193.0℃;C28H34NO3I元素分析计算值(%):C60.11,H6.13,N2.50实测值(%):C60.19,H5.92,N2.40.对包结物1b·2b的晶体结构进行表征1b羟基上的O1与I1(距离0.3428nm)、O2与I1(距离0.3438nm)通过氢键连接,沿b轴方向形成螺旋链(图4A)拆分剂2b(图4C)除了利用O3与I1(距离0.3544nm)形成氢键外,与N原子相连的C26也通过C—H…O作用与另一条链上的客体分子1b的羟基连接(距离0.3071nm),将相邻螺旋链固定(图4D),从而形成三维网络结构(图4E).与氯化苄基生物碱季铵盐与BINOL形成包结物中主客体交织在层状结构中的紧密相互作用相比,包结物1b·2b的主客体位于不同的层状结构中,层间仅靠O—H…I和C—H…O氢键作用维系,因此本文可采用较温和的方式来解离包结物.结论本文采用D/L-缬氨醇衍生的手性季胺盐拆分剂,在乙醇溶剂中成功实现了对BINOL的拆分,一步反应可得包结物1c·2a(84.0%ee,产率85.3%)或1b·2b(79.6%ee,产率91.8%)本方法具有成本低廉、步骤简单、拆分剂可回收且环境友好的优点,在精细化工生产上将有潜在应用.小结包结拆分法的条件温和，收率和e.e值高，操作和分离简单，手性主体回收容易，符合绿色的要求，具有很高的工业价值。包结拆分法起步较晚，但随着超分子化学以及手性识别研究的不断深入，包结拆分法必定会得到更广阔的应用。