2014李晔雄 霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤中国医学科学院中国协和医科大学李晔雄肿瘤医院放疗科霍奇金氏病(HD)流行病学与病因病理临床表现与临床分期治疗放射治疗技术HD:历史1832年ThomasHodgkin首次描述1865年SamuelWilks在显微镜下描述肿瘤细胞形态1898年和1902年Sternberg和Reed描述HD肿瘤细胞形态，并命名为RS细胞。90年代认为HD来源于单一B细胞克隆1798-1866HD:流行病学美国:2014年有9190新病人中国:HD占全部恶性淋巴瘤的10.9%.发病率:发展中国家低于发达国家男性略多于女性,男:女=1.4:1HD:EB病毒LMP2在RS细胞及其变异型中的表达HD:病理HD定义在非肿瘤细胞性反应细胞的背景(炎症背景)上具有少量特征性的RS肿瘤细胞及其变异型RS细胞的恶性淋巴瘤,根据RS细胞形态、免疫表型及反应细胞组成的背景进行进一步分型。HD的病理分类Lukes&Jackson副肉芽肿型肉芽肿型肉瘤Butler结节性淋巴细胞或组织细胞型弥漫性淋巴细胞或组织细胞型结节硬化型混合细胞型弥漫性纤维化网状细胞Rye淋巴细胞为主型——结节硬化型混合细胞型淋巴细胞削减型——REAL结节性淋巴细胞为主型淋巴细胞富有经典HD结节硬化型混合细胞型淋巴细胞削减型——WHO结节性淋巴细胞为主型淋巴细胞富有经典HD结节硬化型混合细胞型淋巴细胞削减型未分类经典HD和NLPHD的病理和免疫学差别病理特征生长类型肿瘤细胞形态诊断性RS细胞背景纤维化CD15,CD30CD20,CD45RS细胞中EB病毒淋巴细胞背景CD57阳性T细胞结节性淋巴细胞为主型HD结节状，到少部分结节状爆米花样细胞（多倍型）淋巴细胞和组织细胞常缺乏淋巴细胞、组织细胞罕见阴性阳性阴性B细胞T细胞阳性经典HD弥漫、滤泡间或结节状诊断性RS细胞：单核细胞或陷窝细胞存在淋巴细胞、组织细胞、红细胞、浆细胞常见常阳性常阴性常阳性（约50%）T细胞B细胞阴性HD的临床表现原发膈上淋巴结占80%，膈下10-20%纵隔受侵常见，占50-60%结外受侵少见，可出现肝、骨髓受侵年青发病，中位年龄30，男性略多无痛性淋巴结肿大，质软、中或硬B组症状较少见，约20%HD转移途径连续性向邻近淋巴结转移极少原发于结外器官90%原发于膈上淋巴结HD淋巴结转移途径(2)左颈淋巴结右颈淋巴结淋巴结转移途径(4)腋窝淋巴结腹股沟淋巴结AnnArbor分期临床分期必要检查血液生化:肝肾功能,ESR,LDH,微球蛋白胸正侧位片病史和体检胸部、腹部和盆腔CT蛋白电泳和免疫球蛋白骨髓活检或穿刺AnnArbor分期原则或一个淋巴结外器官/部位受侵(IE)II期:横膈一侧两个或两个以上淋巴结区域受侵(II)；或一个淋巴结外器官/部位伴横膈同侧区域淋巴结受侵(IIE).III期:横膈两侧淋巴结区域受侵(III),可合并局部结外器官/部位受侵(IIIE)；或合并脾受侵(IIIs)；或结外器官和脾受侵.IV期:同时伴有远处一个或多个结外器官受侵.分期I期:描述一个淋巴结区域或淋巴样结构受侵(I)；AnnArbor分期原则下列定义适用于临床各期:A无B组症状B有B组症状E连续的结外部位受侵或淋巴结直接侵及临近器官或组织S脾受侵CS临床分期PS病理分期区域淋巴结的定义AnnArbor分期B组症状定义具有下列症状之一:连续3天不明原因发热超过38度;6个月内不明原因体重减轻10%;盗汗Cotswolds分期建议大肿块定义肿块最大直径10cm纵膈肿块直径T5-T6胸廓内径1/3大纵隔的定义纵隔肿块最大直径10cm纵隔肿块直径T5-T6胸廓内径的1/3纵隔肿块直径胸廓最大内径的1/3早期HD的主要预后因素年龄≥50岁≥4个淋巴结区域受侵大纵隔或大肿块B组症状HL预后分组的定义EORTC/GELA标准GHSG标准早期HL危险因素预后分组淋巴细胞为主型预后好早期HD预后不良早期HD晚期HDA大纵隔B年龄50岁C无B组症状但ESR50;或B组症状和ESR30D4个部位受侵NLPHD,膈上CSI-II,无危险因素膈上CSI-II期,无危险因素膈上CSI-II期,伴一个或多个危险因素临床III-IV期A大纵隔B结外受侵C无B组症状但ESR50;或B组症状和ESR30D3个部位受侵NLPHD,膈上CSI-II,无危险因素CSI-II期,无危险因素CSI-IIA伴一个或多,危险因素或CSIIB伴C/D,但无A/BCSIIB期伴A*/B*或CSIII-IV期HD的标准治疗原则预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD,IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原则单纯放疗2周期ABVD+IF20Gy或根治性放疗(化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD+IF30Gy6-8周期ABVD±放疗(大肿块或残存肿瘤时做放疗)结节性淋巴细胞为主型HL的临床特征和治疗NLPHL和cHL的临床特点NLPHL(N=394)cHL(N=7904)中位年龄(岁)男性(%)B症状(%)早期(%)中期(%)晚期(%)37759631621335640223939资料来源于GHSG,NLPHL占4.7%(1988-2002)NLPHL和cHL的治疗结果资料来源于GHSG,NLPHL占4.7%(1988-2002)NLPHL(N=394)cHL(N=7904)进展(%)复发(%)第二原肿瘤(%)死亡(%)FFTF(%)OS(%)中位随访(月)0.038.12.54.38896413.77.93.78.8829248NLPHL和cHL的治疗结果GHSG,(1988-2002)NLPHL分期FFTFOSNogovaL,etal.JCO,26:434-439,2008NLPHLNLPHLcHLcHLNLPHL:FFTF早期NLPHL的治疗结果StageIStageIStageIIStageIIChenRC,etal.JCO,28:136-141,2010早期NLPHL转化为侵袭性淋巴瘤Al-MansourM,etal.JCO,28:793-799,201095例NLPHL13例转化为侵袭性淋巴瘤(14%)10年转化率7%20年转化率30%中位转化时间8年I-II期NLPHL治疗结果(选择)结果例数随访治疗PFS(%)OS(%)结论Chen,etal.2010Nogova200511313111.33.6放疗82%CMT12%CHT6%RT69%CMT31%局限RT,64区域RT,84EFRT,81单纯化疗,14EFRT,100IFRT,92CMT,97100(10-y)95(10-y)95(10-y)83(10-y)100(2-y)照射野不影响生存率,综合不影响PFS但OS差包括IA无危险因素Feugier,2004Wirth,2005Svage,2011Shankar,2012Mauz,20074220251355558NA155.718.63.33.6CMTRTCHT±RTRTCHT切除80829377.575.45786(15-y)83(15-y)93(10-y)85(10-y)100(3.3-y)100(4.2)化疗+EFRT射野无影响儿童18岁儿童18岁Advani,etal.Blood,2013III-IV期NLPHL治疗结果(选择)结果例数随访治疗FFTP(%)OS(%)Diehl,etal.1999446.8CHTorCMTIII,62(8-y)IV,24(8-y)III,94(DSS)IV,41(DSS)Nogova,2008Canellos,201083374.2NACMTABVD/EVA32%MOPP+ABVD68%77753296(4.2-y)NANAFanale,2012Xing,201212423.510RCHOP+IFRTABVD83%957695(5-y)86Advani,etal.Blood,2013HD的标准治疗原则预后分组预后极好早期HD预后好早期HD预后不良早期HD晚期HD定义LPHD,IA期，无预后不良因素临床I-II期,无预后不良因素临床I-II期,有预后不良因素临床III-IV期治疗原则单纯放疗2周期ABVD+IF20Gy或根治性放疗(化疗不能耐受或抗拒)4周期ABVD+IF30Gy6-8周期ABVD±放疗(大肿块或残存肿瘤时做放疗)早期HL的治疗预后好早期HL的治疗预后不良早期HL的治疗预后好早期HD化疗+放疗随机对照研究HGSGHD10:随机分组随机分组2ABVD+IF20Gy(n=299)2ABVD+IF30Gy(n=295)4ABVD+IF20Gy(n=298)4ABVD+IF30Gy(n=298)EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2010预后好早期HD治疗RCT研究入组条件例数治疗方案5年PFS(%)5年OS(%)GHSG-HD10(2010)预后好I-II期2992952982982ABVD2ABVD4ABVD4ABVD+IF20Gy+IF30Gy+IF20Gy+IF30Gy91.690.893.293.996.696.697.396.9预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD10：化疗周期数比较EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2010预后好早期HD综合治疗放疗剂量RCTGHSGHD10：放疗剂量比较EngertA,etal.NEJM,363:640-652,20104ABVD+IF2ABVD+IFP0.0001≥1项III-IV级毒副作用脱发血液学毒性感染51.7%28.1%24.0%5.1%33.2%15.2%15.0%1.7%预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD10：毒副作用EngertA,etal.NEJM,363:640-652,20104ABVD+IF2ABVD+IFP0.05总数AML/血液疾病NHL实体瘤27(4.7)2(0.3)7(1.2)18(3.0)28(4.7)08(1.3)20(3.0)预后好早期HD综合治疗化疗周期数RCTGHSGHD10：第二原发肿瘤EngertA,etal.NEJM,363:640-652,2010短疗程化疗加低剂量受累野照射是预后好早期HD的标准治疗原则！放疗是早期HD的根治性治疗手段！HL连续性淋巴结转移,极少远处转移扩大野照射的10年DFS和OS在80%单纯放疗可治愈80%的早期HD早期HD单纯放疗结果研究者Univ.ofMinnesotaUniv.ofChicagoUniv.ofRochesterJCRTStanfordUniv.ofFloridaCollegeofWisconsinSt.Bartholomew’sHRushPresbyterian时间198719881998198419821994199419901990例数2058728404431510912015390176分期PIA-BPIIAPIIBPIA-IIABPIAPIIAPIA,IIAPI,IIABCPI,IIABCPI-IICPIPIAPIIA10年DFS(%)(年)100(5)796783924882(14)777578(15)938410年OS(%)(年)92(5)925783918392(14)84777975(15)9489医科院肿瘤医院2001130CI-II94(5)80(5)综合治疗年代根治性放疗的临床意义对化疗抗拒的病人对化疗不能耐受的病人下列情况需要做根治性放疗!!HD治疗后的死亡原因1960-1995年StanfordUniv2498例HD死亡原因分析其它死因HDHoppeRTetal.AnnOncol,8(suppl1):116,1997理想的化疗方案有效而最少的化疗周期数最小的照射靶区和照射剂量早期HD综合治疗保持高的生存率降低毒副作用降