卡托普利

卡托普利合成工艺路线综述目录1……………………………………2……………………………………3……………………………………4……………………………………卡托普利的简介卡托普利(captoril，如图1)，又称巯甲丙脯酸，其化学名称为1-（3-巯基-2-D-甲基丙酰基）-L-脯氨酸。卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为104~110℃；在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解；比旋度为-126°～-132°图1卡托普利的化学结构式NCOOHHSOCH3药理作用本品的作用机制为：1.降压，本品为血管紧张素转化酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，结果是血浆肾素活性增高，醛固酮分泌减少，血管阻力降低。本品干扰缓激肽的降解；也可直接作用于外周血管而降低阻力，心排血量不变或增多，肾小球滤过率不变。卧位与立位降压作用无差别。2.降低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力，因而改善心排血量，运动耐量和时间延长。主治适用于中、重度高血压，急性心肌梗死，充血性心力衰竭和肺动脉高压。设计思路由于卡托普利具有临床应用广泛、经济效益明显等特点，其合成方法的研究引起了各国学者的广泛关注，尝试设计了多条合成路线。根据构建酰胺碳-氮键与实现2位碳原子构型要求的先后顺序的不同，卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离的方法另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法合成路线综述路线一路线二路线三路线四先形成酰胺碳-氮键，后完成2s与2R构型化合物分离的方法：先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法：路线五路线六路线七路线八路线九将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb／c催化下氢解除去氨基保护基，所得化合物与3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利，如图1。路线一其突出的特点是在合成的初始阶段要对L-脯氨酸的氨基和羧基分别进行保护，待相应反应结束后再去除保护基。由于保护基的引入，减少了副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物，但同时也增加了反应步骤，使总收率降低。特点将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护基后，经Dcc脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等步骤可制备卡托普利。如图2路线二该路线的特点是在反应过程中形成双环中间体，在水解断裂碳-硫键，可同时得到羧基和筑基：此路线是ACE抑制剂研究早期使用的合成卡托普利及其类似物的方法之一，设计构思巧妙，但反应收率不理想。特点路线三将3-乙酰基硫代-2-甲基丙酰氯和L-脯氨酸在水或乙醇、丙酮、四氢呋哺等溶剂中反应，直接结晶得到(2s)-1-(3-乙酰基硫代-2-甲基-l-氧代-丙基)-L-脯氨酸，再水解得到卡托普利特点：此方法不需采用任何试剂进行光学异构体的分离，极大地简化了生产工艺，减少原料成本和生产工时。但此路线仍有2R异构体的产生，需水解回收L-脯氨酸。将2-甲基丙烯酸与氯化氢发生加成反应得到3-氯-2-甲基丙酸。经二氯亚砜氯化得到3-氯-2-甲基丙酰氯，酰氯与L-脯氨酸缩合得到l-(3-氯-2-甲基-l-氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2s构型的二环己基胺盐，再经脱盐、取代反应得到卡托普利。如图4路线四氯化剂：二氯亚砜此法经氯代和硫氢酸氨取代引入巯基，无需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生产过程中硫化氢对环境的污染。L-脯氨酸可通过发酵方法大量制备，具有廉价易得的特点。此路线的不足之处在于仍有2R异构体的产生。特点将L-脯氨酸用2-甲基-2-丙烯酰氯酰化，产物和硫代乙酸进行加成反应，得到1-(3-乙酰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸混旋物，与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的二环己基胺盐，再经脱盐、水解去乙酰基，得到卡托普利。路线五特点：由于此路线仍需使用硫代乙酸，仍无法回避2R异构体的产生，同时加成反应收率并不理想，工业化价值不大。路线六以2-甲基丙烯酸为原料，与吡咯烷和二硫化碳加成引入巯基，再用二氯亚砜将羧基转化为酰氯，再与L-脯氨酸反应形成酰胺键，该化合物在甲氧基乙醇中重结晶，得到2S构型产物，再经水解得到卡托普利，如图6。此方法通过吡咯烷与二硫化碳对双键的加成导入巯基，避免了硫代乙酸的使用；所得化合物为2S和2R差向异构体的混合物，不需要与有机碱成盐，直接通过重结晶便可得到2s体的纯品，大幅度地简化了操作，总收率也有一定的提高。此路线同样不可避免有2R异构体的产生，L一脯氨酸单耗大等不足之处。特点以手性化合物2s-甲基-3-羟基丙酸为原料在DMF中使用二氯亚砜为氯化剂同时氯化羟基和羧基制得2S-甲基-3-氯-丙酰氯，再与L-脯氨酸进酰化，所得氯化物与NaHs反应便可制得卡托普利，如图7。路线七特点原料2S-甲基-3-羟基丙酸可由异丁醇、异丁醛或异丁酰胺等通过微生物发酵法制备。该方法避免2R异构体的产生，从而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巯基的引入在整个路线的最后一步进行，所用的试剂为硫氢化钠，无需使用硫化氢，减少了对环境的污染。路线八将3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸拆分得到（2s)-3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸，再经二氯亚砜或乙二酰氯氯化制得酰氯，与L-脯氨酸反应，经水解除去乙酰基得到卡托普利，如图8。特点：该路线解决了L-脯氨酸单耗大的问题，但所选用的拆分试剂必须符合廉价且可回收套用等条件，才能应用于工业生产。以上方法的欠缺是仍无法回避3-乙酰基硫代-2．甲基丙酸生产给环境带来的污染。以2-甲基-3-溴丙酸的2R、2S混旋体为原料，与硫氰酸钾反应；得到2-甲基-3-氰硫代丙酸，该化合物与(S)-甲基苄基胺成盐拆分，得2(s)-甲基-3-氰硫代丙酸。2(s)-甲基-3-氰硫代丙酸与L-脯氨酸在氯甲酸异丙酯的作用下，形成酰胺键得(2s)-1-(3-氰基硫代-2-甲基-1-氧代-丙基)-L-脯氨酸，再经过Pb／c催化氢化制备卡托普利，如图9.路线九特点此路线是近年报道的合成卡托普利的一个重要方法，具有原料廉价、操作简便、收率较高等优点，是工业化生产的可行途径之一。总结在上述工艺路线中，路线四明显优于其他路线，该方法具有以下优点：优点原料易得步骤简单产物纯度高副反应少卡托普利生产工艺流程图2-甲基丙烯酸R,S-3-氯-2-甲基丙烯0℃下通氯化氢5h减压蒸馏氯化亚砜60~70℃蒸馏R,S-3-氯-2-甲基丙酰氯L-脯氨酸、二环己基胺减压蒸馏、重结晶N-(S-3-氯-2-甲基酰)-L-脯氨酸硫氢化胺的甲醇溶液、氨气减压蒸馏、住色谱分离、重结晶卡托普利辅料粉碎过筛混合混合压片包衣包装仓库润滑剂检查参考文献【1】国家药典委员会．中华人民共和国药典(2005年版二部)[M]．北京：化学工业出版社．2005，104．【2】徐开堏，段士道．有机药物合成手册(补编)[M]．上海：上海医药工业研究院．1983：lOI-102．【3】谢美华。宁奇．巯甲丙脯酸中间体D-3-乙酰硫基-2-甲基丙基酰-L-脯氨酸的制备方法[P]．CN：1021044。1993-06·02．【4】陈芬儿．有机药物合成法(第一卷)[M]．北京：中国医药科技出版社，1994：325．327．