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《药物化学》教学笔记局部麻醉药1局部麻醉药(Localanesthetics)（注：通过这一部分的教学，使学生掌握典型药物的结构、性质及合成方法；局部麻醉药的构效关系。熟悉局麻药的分类及研究发展的过程；了解常用局麻药的临床作用特点。）[教学内容]：局部麻醉药是指当局部使用时能暂时、完全地和可逆地阻断神经传导功能的方法，即在意识为消失的情况下使身体的某一部分失去感觉，以便进行外科手术的一类药物。理想的局部麻醉药应具有以下特征：①对组织无刺激；②作用限于神经组织；③产生麻醉的诱导期短；④持续作用时间足够长；⑤全身性毒性低；⑥溶于水等。局部麻醉药按化学结构分为：对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类（盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因等）、酰胺类（利多卡因、布比卡因等）、氨基酮类（达可罗宁等）、氨基醚类（奎尼卡因等）等。一、对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类局部麻醉药（一）对氨基苯甲酸酯及苯甲酸酯类局部麻醉药的发现临床最早使用的局部麻醉药是从南美洲古柯树叶中提取出的可卡因（Cocaine），于1884年正式用于临床。可卡因毒性较大，有成瘾性，其水溶液不稳定，消毒时易水解失效，且来源有限。因此，开始改变结构，进行可卡因合成代用品的研究，以期得到更理想的局麻药。可卡因的结构式为NCOOCH3OCOC6H5CH3可卡因的水解方程式NCH3COOCH3OCOC6H5NCH3COOHOH+COOH+CH3OH可卡因（-）爱康宁苯甲醇甲醇可卡因的水解产物均无局麻作用。因此推测其局麻作用与分子内的酯键有密切关系。当一其它羧酸代替苯甲酸与（-）爱康宁形成酯。麻醉作用降低或完全消失。《药物化学》教学笔记局部麻醉药2此外，从爪哇古柯树叶中提取出的生物碱托哌可卡因，其分子内不存在羧酸甲酯结构，同样具有较强的局麻作用。由此说明苯甲酸酯在可卡因的局麻作用中起重要作用。托哌可卡因的结构式NCH3OCOC6H5后来又发现了两个六氢吡啶的衍生物——α-优卡因和β-优卡因，两者均有类似可卡因的局麻作用，其水溶液较稳定，毒性也低。由此说明爱康宁的结构并非必要。HNCH3H3CH3CCH3α-优卡因β-优卡因HNCH3HH3CCH3OCC6H5HO认识到苯甲酸酯的重要性后，便开始了苯甲酸酯类化合物局部麻醉作用的研究。先后得对氨基苯甲酸乙酯、阿索方和新阿索方等具有较强局麻作用的化合物。H2NCOOCH3HOHOCOOCH3H2N阿索方新阿索方由于对氨基苯甲酸酯类化合物的水溶性太小，不能供注射应用，而制成盐酸盐的酸性又太强，也不能应用。为了克服此缺点，有合成了一系列的对氨基苯甲酸氨代烷基酯。在1904年合成了局麻作用优良的普鲁卡因。《药物化学》教学笔记局部麻醉药3H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2普鲁卡因（二）代表药物盐酸普鲁卡因(ProcaineHydrochloride)1.结构式H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5.HCl2.理化性质本品为白色结晶或结晶粉末，mp.154-157℃，易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿。2%水溶液pH为5-6.5。本品在固体或结晶状态下稳定，其水溶液不稳定，易水解或氧化（因有酯基存在）。相对而言，在酸性条件下水解较慢，在碱性条件下水解加速，水解反应如下所示。水溶液最稳定的pH值为3-3.5。所以本品注射液要用稀盐酸调pH至该范围。H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5OHorHH2NCOONa+HOCH2CH2N(C2H5)2本品由于有芳伯氨基，对光敏感，易发生自身氧化反应，需避光保存。本品的水解产物对氨基苯甲酸对人体会产生刺激性，故药典中规定对注射液中的对氨基苯甲酸要进行限度检查。在长期保存或高温下会产生苯胺，苯胺进而氧化为有颜色的物质，使注射液变黄，影响药品质量。利用本品的芳伯氨基的特征反应：在稀盐酸中，与亚硝酸钠生成重氮盐，加碱性萘酚试液生成红色偶氮化合物，可鉴别。H2NCOOCH2CH2NC2H5C2H5NaNO2/HClN2ClNCH2CH2OCC2H5C2H5ONNCH2CH2OCC2H5C2H5OOHN《药物化学》教学笔记局部麻醉药43.合成路线（联系有机化学的相关内容，介绍基团间的转化，比如：氨基可有硝基还原得到，羧基可通过对甲基的氧化来获得，酯基由酸和醇脱水形成）NO2CH3NaCr2O7,H2SO4NO2COOHHOCH2CH2N(C2H5)2C6H4(CH3)2NO2COOCH2CH2N(C2H5)2Fe,HClpH4.2NH2COOCH2CH2N(C2H5)2本品是国内外临床广泛应用的基本药物之一。本品在体内进入神经组织速度很快，降解速度亦快，无积蓄，被酯酶水解。4.普鲁卡因的结构改造由于普鲁卡因的局麻作用还不够强，也不够稳定，易于水解，为克服其缺点，又合成了许多对氨基苯甲酸酯类化合物。作用强度增强，延长作用时间。常用药物如下：NHR3COOCH2CH2N(C2H5)2R1R2R1R2R3HClHHOHHn-C4H9OHHHHC4H9氯普鲁卡因羟普鲁卡因奥布卡因丁卡因NH2COOCH2CH2CH2N(C4H9)2NH2COOCHCHCH2N(C4H9)2CH3CH3布它卡因徒托卡因《药物化学》教学笔记局部麻醉药5NH2COOCH2CCH2N(C2H5)2CH3CH3H2NCNHCH2CH2N(C2H5)2O二甲卡因普鲁卡因胺二、酰胺类在酰胺类局部麻醉药中，最早合成的化合物为尼万宁，由于其刺激性套大而不能用作局部麻醉药。到30年代，人们研究发现利多卡因具有局部麻醉作用，且作用比普鲁卡因强2倍，具有中等脂溶性，穿透力较强，作用快，时间长，适用于各种局部麻醉。CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2利多卡因NHCOCH2N(C2H5)2HOH3COOC尼万宁（一）代表药物盐酸利多卡因：LidocaineHydrochloride1.结构式CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2HClH2O2.理化性质本品为白色结晶性粉末，mp.75-79℃，无水物mp.127-129℃。本品易溶于水、乙醇，可溶于氯仿，不溶于乙醚。4.42%水溶液为等渗溶液。本品性质比普鲁卡因稳定，在酸或碱性液中均较稳定。（提问：为什么在酸碱液中比较稳定？原因有二：一为酰胺基比酯基稳定；二为酰胺基的邻位有甲基取代，具有一定的空间位阻，对酰胺基有保护作用。）《药物化学》教学笔记局部麻醉药63.合成路线CH3CH3HNO3CH3CH3NO2Fe,HClCH3CH3NH2ClCH2COClCH3CH3NHCOCH2ClHN(C2H5)2CH3CH3NHCOCH2N(C2H5)2本品的作用比普鲁卡因强2倍，作用维持时间延长1倍，毒性相应增加。本品还可用于抗心率失常。除上述两个典型药物之外，还有盐酸丙胺卡因、盐酸三甲卡因、盐酸布比卡因等。CH3NHCOCHNHC3H7HClCH3CH3NHCOCH2NH(C2H5)HClCH3H3C盐酸丙胺卡因盐酸三甲卡因CH3NHCOCH3NC4H9布比卡因（布置复习思考题，让学生在已学代表药物的基础上自己合成丁卡因和布比卡因）三、氨基酮类局部麻醉药氨基酮类局部麻醉药是以电子等排体-CH2-代替-O-而获得的异类具有较强局部麻醉作用的局部麻醉药物。代表药物有达克罗宁、法立卡因COCHCH2C3H7ON法立卡因COCH2CH2C4H9ON达克罗宁《药物化学》教学笔记局部麻醉药7盐酸达克罗宁：COCHCH2C4H9ONHCl合成路线CCH2CH2C4H9ONOHC4H9BrC4H9O(CH3CO)2OC4H9OCOCH31.(CH2O)n,NH2.HCl,C2H5OHO四、氨基醚类用醚键代替局部麻醉药结构中的酯基和酰胺基，有两个化合物曾被临床用作表面麻醉药，即奎尼卡因和普莫卡因。NOCH2CH2N(CH3)2C4H9奎尼卡因n-C4H9OOCH2CH2CH2NO普莫卡因五、氨基甲酸酯类具有氨基甲酸酯结构的药物有地哌冬以及庚卡因，具有很强的局部麻醉作用。NHCOOCH2NNHCOOCHCH2地哌冬NO(CH2)6CH3NHCOOCH2CH2庚卡因《药物化学》教学笔记局部麻醉药8六、局部麻醉药的构效关系：（板书，重点讲解）以普鲁卡因和利多卡因为代表，从其结构考虑，可分为：亲酯部分、连接部分、亲水部分。由此考虑：COX(CH2)nNR1R2R亲酯部分连接部分亲水部分（1）亲酯部分：①亲酯部分可为芳环及其电子等排体，除吡啶环、喹啉环外其他芳杂环均可，作用强度顺序为：SO其他NH②苯环的对位有供电子基，如羟基、烷氧基、氨基取代，可增强局部麻醉作用。③苯环的对位以吸电子基如硝基取代则减少作用。④苯环氨基上引入取代烷基，可增强局麻作用，如丁卡因比普鲁卡因强十倍。⑤酯、酰胺键邻位引入如氯、羟基、烷氧基等基团，由于位阻增加，延迟酯的水解而增强作用，延长作用时间。（2）亲水部分：通常是仲胺或叔胺，但仲胺的刺激性较大，大部分药物都是叔胺。也可用氢化的含氮杂环，如哌啶或吗啉。（3）连接部分：由极性基团和碳链组成。局麻药的稳定性受水解的影响较大。当为酯时，易受体内的酯酶水解，作用时间较短；为硫代酯时（如硫卡因，Thiocaine），可延缓水解时间，增强稳定性；为酰胺时（如普鲁卡因胺，Procainamide），稳定性比硫代酯强，麻醉持续时间较大。碳链一般以1~3个碳原子长度时麻醉作用最好，当α-碳上有支链时，由于位阻的关系使酯链较难水解，局麻作用增强，但毒性随之增大。局部麻醉药除了在局部产生麻醉作用外，还可能被吸收进入血液循环。吸收到一定程度时对全身神经肌肉产生作用，其中最重要的是中枢神经系统和心血管系统的反应，如产生中枢的镇静、烦躁以及抗惊厥作用。局麻作用越强，越容易引起惊厥。七、作用机制：《药物化学》教学笔记局部麻醉药9参考文献1.刘洋,刘进.吸入麻醉药作用机制的研究进展.临床麻醉学杂志,2008,24(2):183-184.2.陈林,张咸伟.局部麻醉药新剂型的研究进展.医药导报,2007,26(4):402-405.3.王育东.局部麻醉药的临床研究进展.中国实用医药,2007,2(34):137-139.4.徐桂茹.利多卡因临床应用新进展.医学综述,2006,12(14):877-878.5.屠鹏飞,姜勇.中药创新药物的发现与研发.中国天然药物,2007,5(2):81-86.6.张卫东.中药现代化研究新思路——天然药物化学与生物学研究相结合.中国天然药物,2008,6(1):1-5.7.晏仁义,陈若芸.天然产物中先导化合物的发现与优化.中国天然药物,2005,3(6):332-335.8.于德泉.展望从天然产物创新药物研究.中国医学科学研究院学报,2002,24(4):335-338.《药物化学》教学笔记局部麻醉药10