《药物设计学》教学大纲

《药物设计学》教学大纲课程编号：课程名称：药物设计学/DrugDesign学时/学分：32/2先修课程：药物化学、药物合成反应适用专业：制药工程开课学院（部）、系(教研室)：化学工程学院制药工程系一、课程的性质与任务药物设计学是制药工程专业的专业选修课。是一门数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科发展而成的以创新新药的研究方法为主要内容的新型的多学科交叉的边缘性学科，利用传统的药物设计的原理和方法（如前药设计、软药和硬药、代谢拮抗原理、受体理论、酶抑制剂和生物电子等排原理等）以及新兴的组合化学为基础的群集筛选，生命科学指导下的病因和药物靶点研究，肽和糖拟似物设计以及计算机辅助药物设计等进行药物设计。通过这门课程的教学，使学生了解新药研究和开发的程序，熟悉新药（先导化合物）发现途径，掌握药物设计与发现的理论和方法和技术，了解学科的发展方向，培养创新思维和独立性，成为新药研究与开发的开拓型人才，毕业后能适应21世纪我国新药研究开发的需要。二、课程的教学内容、基本要求及学时分配（一）教学内容1．导论“药物发现”的研究和开发过程；先导物衍生的途径和优化过程；虚拟筛选。2．先导化合物筛选、筛选模型、随机筛选和定向筛选的基本概念；基于机理的和生物利用度的两种简化筛选模型；群集筛选和活性先导物的鉴别；应用结构概念，预测治疗药物的致癌性。化合物库；组合化学、构件和化合物组合库的基本概念以及组合化学技术中的平行法和混分法的运用；化合物库的组合方式、高通量筛选、内源性活性化合物质在先导物发现中的作用。调控或阻断信号传导途径进行药物设计的指导思想，现有药物治疗阿尔茨海默病的多种作用靶点。新作用靶点的发现在药物设计中的意义，直接作用于核酸调控方法，反义核酸的基本概念；离子通道的药物调控机理与cAMP和cGMP以及钙离子浓度的关系。基于糖类大分子结构和功能的药物设计。吸收、分布、代谢、排泄和毒性的构效关系。先导物的衍生和优化的方法。3．药物设计原理和方法类似物设计的基本概念和常用途径。拼合原理的基本概念和运用和成功事例。生物电子等排法的基本概念以及经典的和非经典的生物电子等排体的运用。前药原理的基本概念，六种不同目的性的前药设计方法，机体对药物的作用在药物设计中的地位。软药设计的基本概念和五类设计方法。4．酶抑制剂和肽拟似物酶抑制剂的基本概念、类型和药用特征；竞争性可逆抑制剂的作用方式及抑制剂实例。过渡态类似物的基本概念，作用特点和四种类型。不可逆抑制剂的基本概念，多底物类似物定向活性部位不可逆抑制剂、基于机理的不可逆抑制剂和伪不可逆抑制剂的不同作用机理和设计特征。肽拟似物的基本概念、肽类结构修饰的方法及设计实例。5．计算机辅助药物设计药物作用的相互作用方式的学说；药物受体的相互作用力和作用模型；药物的构效关系、药效基团、药动基团、毒性基团和药效构象的基本概念；药效定量构效关系的基本概念，定量构效关系研究的几种常用方法及其数据处理方法。量子力学、分子力学和分子动力学等理论计算方法和基本概念；获取分子三维结构的方法；计算机分子模型技术的基本概念。计算机辅助药物设计所需硬件、软件。合理药物设计、基于结构和基于机理的药物设计的基本概念。直接法和间接法辅助药物设计两种基本策略几，应用直接法和间接法的全新药物设计（模板定位法、原子生长法、分子碎片法、动力学算法）、三维结构搜寻、3D—QSAR（假想受点点阵、分子形状分析、比较分子场分析）和药效基团模型的建立等方法的概念、特点和步骤。（二）基本要求1．掌握以下内容先导物衍生的途径和优化过程；筛选、筛选模型和群集筛选的基本概念。化合物库与先导物发现；组合化学、构件和化合物组合库的基本概念以及组合化学技术中的平行法和混分法的运用。基于机理药物设计（MBDD）涉及的生命科学基础内容；调控或阻断信号传导途径是药物设计的指导思想；类似物设计的基本概念；拼合原理的基本概念和运用；生物电子等排法的基本概念；前药原理和软药设计的基本概念。酶抑制剂和过渡态类似物的基本概念、类型和药用特征、。不可逆抑制剂和肽拟似物的基本概念。药物的构效关系、药效基团、药动基团、毒性基团和药效构象、药效定量构效关系的基本概念，合理药物设计、基于结构和基于机理的药物设计的基本概念；药物设计的两种基本策略。2．熟悉以下内容“药物发现”的研究和开发过程；两种简化筛选模型；虚拟筛选；天然化合物的组成和特点；群集筛选方法和活性先导物的鉴别；化合物库的组合方式和高通量筛选在活性先导物鉴别中的作用；内源性活性化合物质在先导物发现中的作用；反义核酸的基本概念；开放剂和阻滞剂的发现及其新的治疗意义；现有药物治疗阿尔茨海默病的多种药物作用靶点；已知的多种药物作用靶点的发展与药物升级换代的关系；基于性质的药物设计中吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）的构效关系；有意义的先导物的衍生和优化的方法。类似物设计的常用途径；经典的和非经典的生物电子等排体的运用；机体对药物的作用在药物设计中的地位；六种不同目的性的前药设计方法；软药的五类设计方法。竞争性可逆抑制剂的作用方式；多底物类似物定向活性部位不可逆抑制剂，基于机理的不可逆抑制剂和伪不可逆抑制剂的不同作用机理和设计特征；肽类结构修饰的方法。药物作用的相互作用方式的学说；药物受体的相互作用力和作用模型；定量构效关系研究的几种常用方法及其数据处理方法；量子力学、分子力学和分子动力学等理论计算方法和基本概念；X—衍射晶体学和核磁共振技术等获取分子三维结构的方法。计算机分子模型技术的基本概念；应用直接法和间接法的全新药物设计、三维结构搜寻、3D—QSAR和药效基团模型的建立等方法的概念、特点和步骤。3．了解以下内容：药物发现历史和学科发展方向；随机筛选和定向筛选；应用结构概念，预测治疗药物的致癌性；组合化学的近期进展和发展方向；新作用靶点的发现在药物设计中的意义；直接作用于核酸调控方法，钾离子通道的调控；药物调控机理与cAMP和cGMP以及钙离子浓度的关系；基于糖类大分子结构和功能的药物设计表示分子三维结构的方式和模型图的意义；计算机辅助药物设计所需硬件的基本要求、软件的基本构成；计算机辅助药物设计的方法学。（三）学时分配本课程教学时数为32学时，课内学时分配如下：教学环节课程内容学时讲课小计药物设计学导论22先导化合物88药物设计原理和方法88酶抑制剂和肽拟似物88计算机辅助药物设计66合计3232（四）课程内容的重点、难点1．导论重点：先导物衍生的途径和优化过程。。2．先导化合物重点：基于机理的和生物利用度的两种简化筛选模型；活性先导物的鉴别；组合化学、构件和化合物组合库的基本概念；高通量筛选、内源性活性化合物质在先导物发现中的作用。新作用靶点的发现在药物设计中的意义，直接作用于核酸调控方法，反义核酸的基本概念；离子通道的药物调控机理与cAMP和cGMP以及钙离子浓度的关系。基于糖类大分子结构和功能的药物设计。难点：调控或阻断信号传导途径进行药物设计的指导思想；吸收、分布、代谢、排泄和毒性的构效关系。应用结构概念，预测治疗药物的致癌性。先导物的衍生和优化的方法。3．药物设计原理和方法类似物设计。拼合原理。生物电子等排法以及经典的和非经典的生物电子等排体的运用。前药原理的基本概念，六种不同目的性的前药设计方法。机体对药物的作用在药物设计中的地位。软药设计的基本概念和五类设计方法。难点：综合运用各种新药设计的理论和方法，对现有先导化合物和药物进行结构改造。4．酶抑制剂和肽拟似物重点：酶抑制剂的基本概念、类型和药用特征；竞争性可逆抑制剂的作用方式及抑制剂实例。的基本概念，作用特点和四种类型。不可逆抑制剂的基本概念，多底物类似物定向活性部位；肽拟似物的基本概念、肽类结构修饰的方法及设计实例。难点：过渡态类似物；不可逆抑制剂、基于机理的不可逆抑制剂和伪不可逆抑制剂的不同作用机理和设计特征。5．计算机辅助药物设计重点：药物的构效关系、药效基团、药动基团、毒性基团和药效构象的基本概念；药效定量构效关系的基本概念，定量构效关系研究的几种常用方法量子力学、分子力学和分子动力学等理论计算方法和基本概念；。计算机辅助药物设计所需硬件、软件。合理药物设计、基于结构和基于机理的药物设计的基本概念。难点：定量构效关系研究的数据处理方法。直接法和间接法辅助药物设计两种基本策略，应用直接法和间接法的全新药物设计（模板定位法、原子生长法、分子碎片法、动力学算法）、三维结构搜寻、3D—QSAR（假想受点点阵、分子形状分析、比较分子场分析）和药效基团模型的建立等方法的概念、特点和步骤。三、课程改革与特色在“药物化学”基础上，系统介绍药物设计的基本思路，方法和技术，除包括新药设计与开发中最重要的部分——先导化合物的发现与优化外，还涉及新药研究开发的程序。通过多媒体和计算机上机教学，加强学生对所学内容的理解和掌握。四、推荐教材及参考书推荐教材：《药物设计学》，主编：仇缀百，出版社：高等教育出版社，出版或修订时间：出版或修订时间：2003年参考书：《IntroductiontothePrinciplesofDrugDesignandAction》，主编：H.J.Smith，出版社：SmithandWilliamsPress，出版或修订时间：1998《DrugDesign》，主编：D.Flower，出版社：CuttingEdgeApproach,RoyalSocietyofChemistry，出版或修订时间：2002执笔：岳智洲审阅：刘小平日期：2005.8.30.审定：刘小平日期：2005.8.30.