甾体激素重点

第七章甾体激素SteroidHormones第一节.概述1.甾体激素定义：指含有甾体母核的激素,主要有性激素和肾上腺皮质激素.是维持生命,调节机体物质代谢、促进性器官发育、维持生殖的重要活性物质.应用：分泌不足的补充治疗;免役调节;皮肤疾病及生育控制等2.甾体结构:环戊烷并多氢菲或全氢菲ABCD1234567891011121314151617181920213.分类(1)按药理活性分类：性激素：雌激素、孕激素雄激素、蛋白同化激素肾上腺皮质激素：盐皮质激素糖皮质激素ABCD123456789101112131415161718ABCD12345678910111213141516171821ABCD123456789101112131415161718191920(2)按结构分类雄甾烷类（19C原子）雌甾烷类（18C原子）孕甾烷类（21C原子）4.命名①先确定母核名称：雌甾、雄甾、孕甾②取代基：-X、-OH、-CH3、-R写在母核名称之前，注明取代基的位置及构型(αβ)③烯、羰基、羧酯基写在母核名称之后，注明位置半合成原料:薯芋皂苷元HOOH3COCH3第二节雌激素类及其拮抗剂一.天然雌激素活性:雌二醇雌酚酮雌三醇HOOHOOHHOOHOH脱氢酶羟化酶雌酚酮雌二醇雌三醇1.结构特征①雌甾烷母核②C3-酚-OH，C17-含氧（OHor=O）③A环为芳环HOOH2.通性①C3-酚OH:弱酸性遇Fe络合显色②氧化：仲醇OH（C17-OH）易被氧化，不能口服，易在消化道破坏，故制成透皮贴剂、栓剂或肌注。③易成酯：C3-OH、C17-OH在体内易与葡萄糖醛酸或H2SO4结合成酯，其酯水溶性增大，很快由尿排出体外，作用时间短。OCOOOHOHOHOHHOHOOH3+二.雌激素的结构改造目的:①使作用时间延长；②稳定性增强，可口服。（一）成酯——长效苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇油溶剂肌肉注射OOHCOOCC4H9HOO（二）引入C17-α…C≡CH——口服C17引入α-乙炔基，17位仲醇→叔醇，不易被氧化代谢，位阻增加，避免了16-α-羟基化酶的代谢作用，稳定性↑能口服.炔雌醚炔雌醇OOHCCHHOOHCCH三.构效关系①雌激素的基本结构要求为：A环为芳香环，无19角甲基，C3-酚羟基、C17有含氧功能基，（C3-OH，C17-OH与受体形成氢键，从而与受体结合）；若无OH则与受体的亲和力↓，如雌酚酮的作用弱，活性为雌二醇的1/5～1/10。②C17-β-OH活性最强，其差向异构体C17-α-OH为其1/100～1/200。③C17引入α-CH3或α-C≡CH，活性不变，且可口服。④成酯或成醚（易水解的醚）可达延效目的。五.非甾体雌激素己烯雌酚六.雌激素拮抗剂ClOCH2CH2N(C2H5)2C2H5OCH2CH2N(CH3)2SOONHOOH氯米酚：卵巢，治疗不孕症他莫昔酚：乳腺，治疗雌激素依赖型乳腺癌P299雷洛昔芬：骨骼，治疗骨质疏松第三节雄激素类一、天然雄激素:睾丸素雄甾酮睾丸酮(素)雄烯三酮OHOHOHOOOO氧化酶还原酶作用:雄性化作用，蛋白同化作用，抗雌激素作用促进男性性器官及副性征的发育、成熟蛋白同化作用促进蛋白质合成和骨质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质代谢,从而使肌肉增长,体重增加抗雌激素作用,抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功治疗子宫功能性出血1.结构特征：①具有雄甾烷母核②C3、C17位有O原子，这些氧原子可以是OH或-C=OOHO2.性质①C3=O与NH2-NHR成腙反应与NH2-OH成肟反应②成酯：C17-OH与体内的硫酸、葡萄糖醛酸成酯③氧化：H2SO4or葡萄糖醛酸成酯（水溶性）17-C-OH[O]17-C-OH17-C=O二、雄激素的结构改造（一）成酯或成醚——长效丙酸睾酮苯丙酸睾酮油溶剂，肌肉注射OCCH2CH3OOOCOCH2CH2O（二）17位引入α-CH3----口服甲基睾丸素（甲睾酮）OHOCH3四、蛋白同化激素雄激素结构改造,蛋白同化作用↑雄性化作用↓蛋白同化作用与雄性化作用不能完全分开蛋白同化激素:蛋白同化活性明显大于雄性化活性按照临床剂量服用时，基本上不产生男性化副作用的雄激素为蛋白同化激素1.氯司替勃2.苯丙酸诺龙睾丸素的4-Cl取代.除去19-角甲基雄性化作用↓（1/20）蛋白同化作用↑蛋白同化作用↑12倍雄性化作用↓（1/2）OCCH3OClOOCOCH2CH2C6H5O3.美雄酮(△1-甲基睾丸素)4.康复龙（羟甲烯龙）OHOCH3OHOCH3HCHO2位引入共轭双键5.康力龙(司坦唑醇)6.内酯龙:A环引入O原子蛋白同化作用为丙酸睾丸酮的30倍。OHCH3NHNOOHOCH3五.雄激素的拮抗剂治疗雄激素分泌过多的一些疾病如前列腺癌、多毛症非那雄胺氟他胺六．ＳＡＲ5-α-H雄甾烷，C3、C17位含氧功能基为雄激素的基本结构。17-β-OH有雄性化作用，而17-α-OH则无活性。17-β-OH酯化或醚化则长效。17位引入α-CH3能口服，且雄性化作用增强。17位引入α-C≡CH，具有孕激素活性。去19-角甲基，则雄性化作用↓，蛋白同化作用↑C4、C9位引入卤原子，蛋白同化作用↑A环上引入共轭双键或引入0原子，蛋白同化作用↑第四节.孕激素类一.天然的孕激素:黄体酮(妊娠酮)CH3OOHCHOCOCH3OHCH3OHCOCH3HO代谢17181920211.结构特征：①孕甾烷母核②C3=O、△4,5共轭③C20=O2.性质：C=O成腙、成肟反应3.作用：先兆性、习惯性流产等CH3OO二.合成的孕激素孕酮类孕激素：19-去甲睾酮类孕激素：COCH3OOCROOHOCCH孕激素活性↓孕激素活性↑黄体酮CH3OOCOCH3OOCRCOCH3OOHO睾丸素妊娠素炔诺酮OHOHOCO引入17-CCHCHOHOCCH除出19角甲基孕激素活性孕激素活性↑(一)孕酮类孕激素：口服,避孕乙酸孕酮甲孕酮甲地孕酮氯地孕酮COCH3OOCCH3OCOCH3OOCCH3OCH3COCH3OOCCH3OCH3COCH3OOCCH3OCl(二)19-去甲睾酮类孕激素：口服,避孕炔诺酮庚酸炔诺酮(长效)强诺酮左炔诺孕酮（18-甲炔诺酮）OHOCCHOCH2C6H13OCCHOOHOCCHH3COHOCCH三.孕激素拮抗剂（抗早孕、流产的作用）米非司酮(Ru486)巴黎RousselUclaf公司研制出的抗早孕药OHOCCNH3CH3CCH3OHOCCH米非司酮作用机制黄体酮与宫内黄体酮受体结合，促进子宫内膜生长、发育。米非司酮和子宫内黄体酮的受体结合，亲和力为黄体酮的五倍，但无孕激素活性，阻碍了黄体酮与受体结合，致使子宫内膜脱落，引起流产。与米索前列醇合用效果更好，米索前列醇使子宫收缩。四.口服避孕药的类型：①抑雌激素（合成的）：炔雌醇、炔雌环戊醚制排孕激素：黄体酮的衍生物:甲孕酮卵睾酮类孕激素:炔诺酮②致流产：孕激素拮抗剂：米非司酮（抗早孕）③抗着床：双炔失碳酯第五节肾上腺皮质激素肾上腺分泌的生命必需的激素，称肾上腺皮质激素，按生理作用分为两大类：糖皮质激素和盐皮质激素。一．糖皮质激素作用：维持糖代谢，使蛋白质分解为肝糖，贮存在肝中，同时具有抗炎、抗内毒素、抗免疫、抗休克作用，也有较弱的潴钠排钾作用。副作用依赖性；肾上腺皮质功能衰退；水肿。可的松氢化可的松COOOHCH2OHOCOHOOHCH2OHO结构特征：①孕甾烷母核②C3=O、△4,5共轭③17-β-醇酮侧链（17-β－羟甲基酮基）④17-α-OH⑤C11-OH或C11=OCH3OO黄体酮特征反应:CCH2OHFelling试剂（碱性酒石酸铜）O+Cu2O红色OOHCCH2OHTollens试剂（银氨络离子）O+AgOOH二．盐皮质激素作用：维持盐代谢、潴Na+排K+，保持体内电解质平衡。活性较强的盐皮质素：醛甾酮去氧皮甾酮COCH2OHOCHCOCH2OHOOHO结构特征：①孕甾烷母核②C3=O、△4,5共轭③17-β-醇酮侧链（17-β-羟甲基酮基）④无C17-α-OH,C11有氧或有C17-α-OH,C11无氧CHCOCH2OHOOHO三．糖皮质激素的结构改造目的：①抗炎作用增加②局部抗炎作用增加③潴钠作用减弱（水肿副作用减弱）可的松COOOHCH2OHO引入△1,2：得到泼尼松（强的松），抗炎作用比可的松强4倍，副作用↓泼尼松可的松COOOHCH2OHO氢化可的松的结构改造：引入:①△1,2：氢化泼尼松（强的松龙）②△1,2、6-α-CH3：甲泼尼龙(甲基氢化泼尼松)③△1,2、16-α-OH、9-α-F去炎松(曲安西龙)引入16-α-OH，抗炎活性↓，而有排Na作用引入9-α-F，抗炎活性↑↑，潴Na+↑④16、17位OH成缩酮，同时21-OH成酯:去炎舒松(曲安奈德)COHOOHCH2OHO氢化泼尼松甲泼尼龙去炎松(曲安西龙)去炎舒松COHOOHCH2OHOCOHOOHCH2OHOCH3COHOOHCH2OHOFOHCOHOOCH2OHOFOCH3CH3⑤去炎舒松引入6-α-F:氟轻松(抗炎活性↑↑，作用↑100倍,潴Na+↑↑)⑥△1,2、9-α-F、16-α-CH3：地塞米松（作用↑30～40倍，潴Na+↓↓）⑦△1,2、9-α-F、16-β-CH3：倍他米松（作用比地塞米松强2.5倍）⑧布地奈德：无F取代，副作用↓↓；局部应用：治疗牛皮癣;喷雾吸入：治疗哮喘氟轻松地塞米松倍他米松布地奈德COHOOCH2OHOFOCH3CH3FCOHOOHCH2OHOFCH3COHOOHCH2OHOFCH3COHOOCH2OHOOC3H7H丙酸氟替卡松:吸入剂;治疗哮喘COHOOCOCH2CH3SOFFCH3CH2F水解COHOOCOCH2CH3OHOFFCH3软药结构修饰①C21-OH→C21-OCOCH3乙酸酯稳定性增加②C21-OH→C21-OCOCH2CH2COONa琥珀酸酯单钠盐水溶性↑注射剂③C21-OH→C21-OPO(ONa)2磷酸酯钠盐水溶性↑注射剂醋酸氟轻松地塞米松琥珀酸钠COHOOCH2OCCH3OFOOFCH3CH3COHOOHCH2OCCH2CH2COONaOFCH3四.抗炎激素构效关系1.引入△1,2增加活性，降低副作用。2.引入Cl、F活性增加，而引入Br、I则活性↓3.引入6-α-F、9-α-F、活性↑↑，潴Na+作用↑局部抗炎。4.引入16-α-OH，潴Na+作用显著↓(有排Na作用)5.引入16-CH3，活性↑,潴Na+作用↓6.16-α-OH、17-α-OH成缩酮，亲脂性↑，对皮肤的渗透性↑，局部抗炎作用↑。复习思考题：1、典型药物的结构:雌二醇.睾丸素.黄体酮.炔诺酮.氢化可的松.地塞米松2、天然的雌激素、雄激素、孕激素、糖皮质素的结构和结构特征是什么？3、如何使天然雌激素、雄激素的口服稳定性增加?作用时间延长?举例说明4、如何使雄激素的蛋白同化作用增加?举二例说明5、合成的孕激素的结构类型有哪些？每类举2例药物6、如何使糖皮质激素的抗炎作用增加?7、Oppenauer氧化反应在甾体药物合成中的应用8、糖皮质激素的特征反应