丙肝中西医结合治疗进展

丙肝中西医结合治疗进展陈建杰上海中医药大学附属曙光医院丙肝认识过程1974年Golafield首先报告了输血后非甲非乙型肝炎。1989年Choo等应用分子克隆技术获得病毒基因克隆，将其命名为丙型肝炎病毒(HCV)。从此，非甲非乙型肝炎被正式称为丙型肝炎。丙肝流行情况世界据WHO统计全球HCV感染率3％约1.7亿人每年新发丙肝3.5万例我国全国血清流行病学调查我国抗HCV阳性率3.2％以长江为界，北方南方随年龄增长逐渐上升全球丙肝分布情况fromWHO2001HCV感染自然史Stable85%to90%HCC,liverfailure25%(2%to4%)Slowlyprogressive75%Resolved15%to40%AcuteHCVCirrhosis10%to15%ChronicHCV60%to85%NIHManagementofHepatitisCConsensusConferenceStatement.June10-12,2002.Availableat:急性HCV感染进程HoofnagleJH.Hepatology.1997;26:15S.CarithersRLJr,etal.SeminLiverDis.2000;20:159-171.PawloskyJM.Hepatology.2002;36(suppl1):S65-S73.NIHManagementofHepatitisCConsensusConferenceStatement.June10-12,2002.Availableat:(IU/L)Anti-HCVWeeksHCVRNApositive200NormalALTMonthsHCV感染特点慢性化率高60-85％大多感染者没有明显症状Symptomatic37%Cirrhosis7%56%AsymptomaticUnpublisheddatafromMCVHepatitisProgram,1995.020406080100FatiguePatients(%)ALT水平与HCV引起肝组织病变不一定平行NormalALTElevatedALTPortal26%Nofibrosis23%Mild39%Cirrhosis6%Bridging6%Portal20%Nofibrosis16%Mild33%Cirrhosis18%Bridging13%ShiffmanML,etal.JInfectDis.2000;182:1595-1601.影响丙肝预后的因素VirusViralload?HCVgenotype?EnvironmentAlcoholordrugsHBVcoinfectionHIVcoinfectionSteatosisIronNASHHostSexAgeRaceGeneticsImmuneresponseDurationofinfectionAlbertiA,etal.JHepatol.1999;31(suppl1):17-24.丙肝实验室诊断血清生化学抗HCV抗体HCVRNAHCV基因型HCVGenotypeGenotypes1-675%genotype1inUnitedStatesGenotype3commoninIDUsinEuropeandAustralia有助于判定治疗难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Bethesda,Md:NationalInstitutesofHealth;June10-12,2002.NainanOV,etal.Gastroenterology.2006;131:478-484.NHANESIII27%51%3%10%6%1%2%1a1b2a2b3a46丙肝的治疗欧洲肝脏研究协会(EASL)与美国国立卫生研究院(NIH)丙肝诊疗指南建议－－血清HCVRNA阳性，伴有中度和重度炎症坏死，伴有和不伴有肝纤维化的患者均应接受治疗。对于从未接受过抗病毒治疗的丙肝患者：α-干扰素与病毒唑联合治疗是一线治疗方法。治疗后复发的患者：也应采用联合治疗方法，或高剂量α-干扰素治疗12个月。聚乙二醇(PEG)干扰素的问世使丙肝的治疗有了飞跃，给患者带来了更多的治愈机会。NIH指南指出：－－最优化的治疗方案是聚乙二醇干扰素联合病毒唑。慢性丙型肝炎治疗的10年进展IFN24周8%-12%PEGIFN48周39%IFN48周15%-22%IFN/Riba*48周41%佩乐能/RBV88872%*IFNa-2b/利巴韦林†佩乐能+利巴韦林均按体重给药PEGIFN†RBV61%RibozymeRNA构成酶AntisenseOligo-Nucleotides反义寡核苷酸RNAInteferenceRNA干扰Polymerase多聚酶Protease蛋白酶Helicase螺旋酶OtherIFNsViramidineImmunemodulation:免疫调节剂：胸腺素CpG寡核苷酸治疗性疫苗Anti-fibrosis抗纤维化慢性丙肝治疗的发展方向GeneSequencebased基因序列特异性ViralEnzymeInhibitor抑制病毒酶类Others其它类丙肝治疗的未来：特异性HCV酶抑制剂NS3蛋白酶抑制剂BILN20611,00010,000100,0001,000,00010,000,0002468基因型1a基因型1bBILN2061安慰剂PlaceboPlaceboBILN2061HCVRNA(IU/ml)0HinrichsenHetal,Gastroenterology,2004:127,1347NS3蛋白酶抑制剂:VX-950Subjects研究对象:HealthyHCV-negative(3panelsof8subjects)HCVgenotype1(3panelsof12subjects)Dosing剂量:PartA:450mg,750mg,1250mgQ8h，for5daysPartB:450mgor750mgQ8Hor1250mgQ12h，for14days所有HCVRNA阳性者，HCVRNA下降≥2log10750mg组下降最大:HCVRNA下降4.4log10ReesinkHW,etal.AASLD2005.AbstractLB06.765432101234567891011121314NS3蛋白酶抑制剂:VX-950Placebon=6HCVRNA中位数(LgIU/mL)时间（Days）VX-950450mgq8hn=10VX-950750mgq8hn=10VX-9501250mgq12hn=102病人HCVRNA10IU/mLReesinkHWetal.Gastroenterology.205;128(suppl2)A-697,Abstract527Genomicsequencingawaited有待进一步基因筛选DeFrancescoR,MigliaccioG.Nature.2005;436:953ArginineArginineArginineArginineAlanineSerineAlanineThreonineOrValineAspartateAspartateValineAspartate155156168体外BILN2061和VX-950的耐药性Wild野生型VX-950RBILNRVX-950R+BILN2061R蛋白酶抑制剂复合体的结构模型:可能的耐药结构HCVRNA多聚酶抑制剂NS5B可能的抑制位点NM283单药治疗基因1型丙肝60%PEGIFN+RBVG1cannotachieveSVR首次人体试验,采用剂量递增方案,NM283剂量50-800mg8cohortsrandomizedtoNM283orplacebofor15days95例基因1型,年龄18-65岁试验前肝活检证实为代偿性肝病,无肝硬化ALT5xULN,血清HCVRNA5log10copies/mL87%IFN87%IFN非应答者13%初治病人AfdhalN,etal.AASLD2004.AbstractLB-03.NM283治疗基因1型平均HCVRNA下降(log10copies/mL)MeanHCVRNAReductionPlaceboDoseTitration100-800mgDoseTitration400-800mg+AntiemeticDaysTxTime50mgQD100mgQD200mgQD400mgQD200mgBID800mgQD1234581115161722AfdhalN,etal.AASLD2004.AbstractLB-03.-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.200.2NM283+PEG-IFN-2b2a期临床试验,NM283±PEGIFN-2b30例基因1型初治病人NM283剂量递增(400mg,600mg,800mg)单药治疗NM283剂量递增+PEGIFN-2b(1μg/kg)第8,15,及22天加PEGIFN联合组应答明显优于单药组联合组的9/12例在第4周时下降2log10AfdhalN,etal.AASLD2004.AbstractLB-03.Ⅱa期试验：初次接受治疗患者12周后数据00.5-1-1.5-2.0-2.5-3.0-3.51258111518222943577185400-600-800mgNM283QDNM283-0.9logNM283+Peg-3.2logHCVRNA从基线下降log10StudyDayRange=-0.01to-6.29/12drop2logGishRGetat.PresentedattheEuropeanAssociationfortheStudyoftheliveParis,France.April13-17,2005,Abstract91PEGIFN+NM283治疗PEG-IFN/RBV无应答者0.81.41.72.10.800.511.522.5PEG-IFN+RBVNM283400+PEG-IFNNM283ramp+PEG-IFNNM283800+PEG-IFNNM2838004周后平均HCVRNA减少量(lgIU/mL)Resultsfor97patientswhohavereachedweek4*治疗时间达到4周的97名患者治疗结果ZeuzemF,etal.AASLD2005.Abstracts94,234.蛋白酶抑制剂SCH503034单药治疗随机双盲试验HCV-positivepatientswhofailedPEGIFN,N=61随机分组:100mgBID–400mgBID200mgBID–400mgTIDPlaceboHCV下降呈剂量依赖性平均最大下降组为400mgTID下降2.06log10(范围,1.1-2.7log10)ZeuzemF,etal.AASLD2005.Abstracts94,201.SCH503034:15天剂量范围研究-3-2-10123101001000基因1型PEG-IFN-a无应答者，病毒载量下降与SCH503034浓度相前SCH503034TroughConcentration(ng/ml）SCH503034谷浓度（ng/ml）Log10ReductioninHCVRN