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缺血性脑血管病药物治疗崔学艳第一部分缺血性脑血管病概述缺血性脑血管病(Ischemiccerebrovasculardisease,ICVD)，是指在供应脑的血管血管壁病变或血流动力学障碍的基础上发生脑部血液供应障碍，导致相应供血区脑组织由于缺血、缺氧而出现脑组织坏死或软化，并引起短暂或持久的局部或弥漫脑损害，造成一系列神经功能缺损症候群。缺血性脑血管病占脑血管病的80%，是导致人类死亡的三大主要疾病之一，仅次于心脏病及癌症，具有高发病率，高致残率，高死亡率的特点。ICVD包括短暂性脑缺血发作（Transientischemicattack,TIA）、缺血性卒中（Ischemicstroke）。主要危险因素有：高血压、心脏病、糖尿病、吸烟、酗酒、血脂异常、颈动脉狭窄、种族、遗传等。一、短暂性脑缺血发作（TIA）短暂性脑缺血发作（Transientischemicattack,TIA）是由于局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损，临床症状一般不超过1小时，最长不超过24小时，且无责任病灶的证据。神经影像学检查有神经功能缺损对应的明确病灶者不宜称为TIA。（一）病理类型与发病机制TIA的发病与动脉粥样硬化、动脉狭窄、心脏病、血流动力学变化及血液成分改变等多种病因有关。其发病机制主要有颈内动脉系统或椎-基地动脉系统狭窄、微栓塞等。（二）临床表现1.一般特点：TIA好发于中老年人，患者多伴有高血压、糖尿病、动脉粥样硬化或高脂血症等脑血管病危险因素。起病突然，有局灶性脑或视网膜功能障碍的症状，持续时间最长不超过24小时，不遗留后遗症。TIA常反复发作，每次发作表现相似。2.临床表现取决于受累血管的分布，症状多样。①颈内动脉TIA：多表现为大脑半球或单眼症状。大脑半球症状多为一侧面部或肢体的无力或麻木、失语、认知的改变；视觉症状表现为一过性黑曚、视野中有黑点等。②椎-基底动脉TIA：多表现为眩晕、跌倒和共济失调、构音障碍等。3.辅助检查：CT或MRI检查大多正常。TCD检查可探及颅内动脉狭窄，并可进行血流状况评估。CTA、MRA及DSA检查有时可见血管狭窄、动脉粥样硬化改变。（三）治疗药物1.抗血小板药物：非心源性栓塞性TIA推荐抗血小板治疗，发病24h内，可启动阿司匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel)双联抗血小板治疗，持续用药60天。其后，单独应用阿司匹林抗血小板治疗，阿司匹林过敏患者，可服用氯吡格雷用于二级预防。2.抗凝药物：心源性栓塞性TIA可采用抗凝治疗。主要包括肝素（Heparin）、低分子肝素（Low-Molecular-WeightHeparin）和华法林（Warfarin）。一般短期使用肝素或低分子肝素后改为华法林口服抗凝治疗，华法林治疗目标为国际标准化比值（internationalnormalizedratio,INR）达到2～3，用量根据结果调整。3.扩容药物：存在低灌注情况（如血压低、入量不足、呕吐、出汗多等）的患者，可以给予扩容治疗。常用药物有晶体液（如生理盐水和等张的复方氯化钠注射液）和胶体液（如白蛋白、羟乙基淀粉、右旋糖酐和血浆等）。由于5%葡萄糖溶液很快分布到细胞内间隙，因此不推荐用于扩容治疗。4.其他：对有高纤维蛋白原血症的TIA患者，可选用降纤酶或巴曲酶治疗。活血化瘀中药制剂对TIA患者也可能有一定的治疗作用。二、缺血性卒中（Ischemicstroke）缺血性卒中（Ischemicstroke）又称脑梗死（cerebralinfarction），是指各种原因所致脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损的一类综合症。脑梗死是卒中最常见的类型，约占70%～80%。（一）病理类型与发病机制依据局部脑组织发生缺血坏死的机制可将脑梗死分为三种主要病理生理学类型：脑血栓形成（cerebralthrombosis）、脑栓塞（cerebralembolism）和血流动力学机制所致的脑梗死。脑血栓形成和脑栓塞均是由于脑供血动脉急性闭塞或严重狭窄所致，约占全部急性脑梗死的80%～90%。1.脑血栓形成脑动脉急性闭塞是因为局部血管本身存在病变而继发血栓形成所致，动脉粥样硬化是根本病因，其他少见原因有动脉炎、血液系统疾病、烟雾病等。2.脑栓塞急性闭塞的脑动脉本身有或没有明显病变，是由于栓子阻塞动脉所致。心源性栓塞占60%～75%，栓子在心内膜和瓣膜产生，脱落入脑后致病，主要见于心房颤动、心脏瓣膜病等。非心源性如动脉粥样硬化斑块脱落、脂肪、空气、癌细胞栓塞等。（二）临床表现1.起病情况：脑血栓形成常在安静或睡眠中发病，部分病例有TIA前驱症状如无力、肢体麻木等，局灶性体征多在发病后10余小时或1～2日达到高峰。脑栓塞多在活动中急骤发病，无前驱症状，局灶性神经体征在数秒至数分钟达到高峰，多表现为完全性卒中。2.临床表现：取决于梗死灶的大小和部位。表现为局灶性神经功能缺损的症状和体征，如偏身感觉障碍、偏瘫、失语、共济失调等，部分可有头痛、呕吐、昏迷等表现。3.检查：影像学检查可以直观显示脑梗死的范围、部位、血管分布、有无出血、病灶的新旧等。发病后应尽快性CT检查，对排除脑出血至关重要。多数病例发病24h后逐渐显示低密度梗死灶。MRI梗死灶T1呈低信号、T2呈高信号。MRI弥散加权成像（DWI）可早期显示缺血病变（发病2h内）。血管造影DSA、CTA和MRA可以发现血管狭窄、闭塞及其他血管病变。（三）治疗药物1.溶栓药物：①对缺血性脑卒中发病4.5h的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予注射用重组人组织纤维蛋白溶酶原激活剂（rtPA）溶栓治疗。②发病6h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rtPA可考虑静脉给予尿激酶（Urokinase），应根据适应症严格选择患者。2.抗血小板药物：①不符合溶栓适应症且无禁忌症的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150～300mg/d。急性期后可改为预防量（50～150mg/d）。②溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24h后开始使用。③对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗。3.抗凝药物：①对大多数急性缺血性脑卒中患者，不推荐无选择地早期进行抗凝治疗；②关于少数特殊患者（如合并高凝状态有形成深静脉血栓或肺栓塞的高危患者）的抗凝治疗，可以预防性抗凝治疗，应在发病24h后使用抗凝剂。抗凝药物主要有肝素、低分子肝素和华法林。4.脱水药物：脑水肿常于发病后3～5天达高峰，可以给予甘露醇（Mannitol）、甘油果糖（GlycerolFructose）或呋塞米（Furosemide）脱水降颅压。5.降纤药物：对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者可选用降纤治疗。常用药物有巴曲酶、降纤酶、蚓激酶等。6.神经保护剂：针对急性缺血或再灌注后细胞损伤的药物可以保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性。常用的有依达拉奉、胞磷胆碱钠、丁基苯肽、钙离子通道阻滞剂等。第二部分缺血性脑血管病治疗药物缺血性脑血管病是因为供应脑的血管血管壁病变或血流动力学障碍导致的，因此改善脑部血液循环，增加缺血区血流及氧的供应，控制脑水肿为主要治疗策略。药物对脑循环的影响，是通过作用于脑血管平滑肌的神经支配、受体、离子通道等途径，影响脑的血液供应。颅内血管接受交感神经和副交感神经的支配，凡影响这些神经末梢的药物，均可影响脑血流；影响平滑肌收缩的药物，也能影响脑血流。临床用于改善脑循环的药物，大致可归纳为溶栓、降纤、抗凝、扩容、抗血小板聚集药，脑血管扩张药及活血化瘀药等。由于溶栓、降纤和扩容药物一般在急性期使用，前已述及。一、抗血小板药动脉血栓形成的起始步骤是在损伤内皮局部形成血小板栓子。因此，在冠状动脉和大脑动脉中，抑制血小板功能则是预防和治疗血栓形成所致卒中的有效措施。抗血小板药物主要分为环氧酶抑制剂、ADP受体阻断剂、Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂和磷酸二酯酶抑制剂等。表1抗血小板药物分类类别药物环氧酶抑制剂阿司匹林ADP受体拮抗剂噻吩吡啶类氯吡格雷非噻吩吡啶类普拉格雷、替格瑞洛血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班磷酸二酯酶抑制剂西洛他唑、双嘧达莫1.阿司匹林阿司匹林抑制通过共价作用与环氧酶结合，从而抑制前列腺素的合成，进而抑制血小板释放反应，阻碍正常血小板聚集。血小板内不能合成新的环氧酶，所以一旦阿司匹林对血小板内有效的环氧酶产生抑制，其作用将是永久性的。也就是说，阿司匹林对血小板的抑制作用在整个生命周期（7～10天）都是不可逆的。在内皮细胞中，阿司匹林也抑制环氧酶，但是内皮细胞能够自身合成新的环氧酶，所以阿司匹林对内皮细胞的作用不是永久性的。因此，小剂量的阿司匹林对内皮细胞中前列环素合成的影响相对较小。阿司匹林作为抗血小板药用来预防动脉血栓所致的卒中、短暂性脑缺血发作等，由于阿司匹林抗血小板作用是永久性的，所以小剂量（50～150mg/d）和/或长间隔（减少服用次数）可使其成为选择性的血小板抑制剂。大剂量的阿司匹林可以增强对前列环素合成的抑制作用，但是不能增强对血小板的抑制作用，对缺血性脑血管病不利。目前最常使用的肠溶片，使得包裹在肠溶衣里面的阿司匹林在胃的酸性条件下不被溶解，而只在肠道的碱性条件下，肠溶衣才被破坏和溶解，释放阿司匹林。这样既减轻了对胃的刺激，也方便阿司匹林在肠道中吸收。如果进食后（餐后）服用，一方面食物可以稀释和中和胃酸，可以碱化胃的酸性，甚至达到碱性条件，导致阿司匹林肠溶片在胃中被溶解；另一方面，食物也会延缓药片快速通过胃进入肠道，释放出来的阿司匹林可强烈刺激胃。因此，阿司匹林肠溶片在餐前服用，因为空腹状态下胃呈酸性，肠溶阿司匹林不会在胃中释放，所以不会引起胃痛等刺激症状。阿司匹林肠溶片可以固定地在一天中的任何时段（早上、中午或晚上）服用，但要切记应该每天在同一时间规律服用，并且是饭前服用或者睡前服用。2.ADP受体拮抗剂ADP受体拮抗剂能够共价修饰血小板P2Y（ADP）受体（也称为P2Y12）并使之失活，从而抑制腺苷酸环化酶的生理作用，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛。氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂，其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物，是一个前体药物，必需经过肝脏CYP450酶氧化代谢后成为活性形式，才会不可逆地抑制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。因此，氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期较长，个体差异较大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”，与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。目前，已经明确CYP2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一，美国食品与药物管理局（FDA）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测，对弱代谢患者应增加剂量。普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯吡格雷相同，此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。研究显示，与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血风险。与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类不同，替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物。与氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。因其与受体的结合是可逆性的，故一天须服药2次。替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。与普拉格雷类似，替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯吡格雷。替格瑞洛的疗效已经PLATO（