内分泌代谢系统疾病药物治疗

1内分泌及代谢疾病的药物治疗临床药理教研室汪建云2•正常人每日分泌T475μg•T325μg•T3为主要的生物活性物质，其活性为T4•的4倍。T4可经5’-脱碘酶作用转化为T3。甲状腺激素甲状腺分泌的有生物活性的激素有甲状腺素（又名四碘甲腺原氨酸，T4）三碘甲腺原氨酸（T3）。3甲状腺激素类的化学结构4二.甲状腺激素的生物学作用促进生长发育对代谢的影响心血管甲状腺激素促进生长发育作用最明显是在婴儿时期，在出生后头四个月影响最大。它主要促进骨骼、脑和生殖器官的生长发育。若先天或幼年时缺乏甲状腺激素，会引起呆小病。1.产热效应甲状腺激素可提高大多数组织的耗氧量，增加产热效应。甲状腺激素使基础代谢率增高。2.对三大营养物质代谢的作用正常情况下促进蛋白质的合成，促进糖吸收及外周组织对糖的利用，加速脂肪分解；分泌过多时，使蛋白质大量分解，加速糖和脂肪代谢，因而消瘦无力。3.对水盐代谢的影响甲状腺功能低下时，Na+、Cl-储留，大量粘蛋白沉积于皮下，产生粘液性水肿。对CA反应性增加神经过敏、震颤、心跳加快，血压升高5分泌过少－呆小病(cretinism)粘液性水肿（myxedema)单纯性甲状腺肿分泌过多－甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism),简称甲亢6一、概述甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是指由多种病因导致甲状腺激素(TH)，包括T3、T4合成过多，释放入血所引起的氧化过程加快，代谢率增高的一组常见内分泌疾病。第一节甲状腺功能亢进症7Graves病(GD)又称毒性弥漫性甲状腺肿，是甲状腺功能亢进最常见病因，主要是在遗传基础上因精神刺激等应激因素作用诱发的自身免疫反应所致。临床表现：甲状腺肿大、高代谢症候群、突眼、胫前粘液性水肿或指端粗厚等。8发病机制本病以遗传易感为背景，在感染、精神创伤等因素的作用下，诱发体内的免疫功能紊乱。机制：遗传→Ts↓→Th↑→B淋巴细胞在Th辅助下产生自身Ab(TSI)→TH合成↑释放入血→甲状腺增生9临床表现：三高症群高代谢症群怕热多汗、糖耐量降低，体重锐减高神经应激症群神经过敏、多言好动、紧张焦躁、手舌震颤高循环动力症群心动过速、心律失常（早博、房颤）、心脏扩大及心力衰竭、脉压差增大周围血管征10弥漫性对称性肿大质软、无压痛震颤及血管杂音——重要体征甲状腺肿11眼征单纯性突眼突眼度＜18mm瞬目减少平视时角膜上缘外露下视时眼睑下落滞后于眼球上视时前额皮肤不能皱起辐凑不良12浸润性突眼眼球突出18~30mm两侧不对称眼部刺激症状眼睑肿胀、肥厚及结膜水肿充血严重者眼球固定，眼睑闭合不全，角膜外露形成溃疡，甚至失明预后不良13局部粘液性水肿（胫前粘液性水肿）14特殊临床表现—甲亢危象早期表现为原有甲亢症状加重，继而出现：高热，体温39℃；心率快，140～240次/分，可伴房颤或房扑；体重锐减，烦躁不安，呼吸急促；大汗淋漓，厌食，恶心，呕吐，腹泻等；终至虚脱、休克、昏迷；部分患者可伴有心衰或肺水肿，偶有黄疸；白细胞总数、中性粒常升高，FT3、FT4升高。15二、治疗原则治疗目的：控制甲亢症状，使血清中甲状腺激素水平降到正常，促进免疫功能的正常化。药物治疗原则：1、长期用药原则：至少1.5~2年2、规则用药原则:初治期、减量期、维持期3、安全用药原则：血象检查16三、抗甲状腺药物碘和碘化物放射性碘β受体阻断药硫氧嘧啶类甲硫氧嘧啶MTU丙硫氧嘧啶PTU硫脲类咪唑类甲巯咪唑（他巴唑）卡比马唑(甲巯咪唑的衍化物)17一、硫脲类【化学结构】【药理作用】【体内过程】【应用】【不良反应】分为硫氧嘧啶类和咪唑类两大类,前者有甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧啶（他巴唑）；后者有甲巯咪唑和卡比马唑（甲亢平）。NHNHOSCH3NHNHOSC3H7NNSHCH3NSCH3NCOOC2H5甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶甲巯咪唑甲亢平本类药物口服吸收迅速，能通过胎盘，乳汁中浓度也高。丙硫氧嘧啶作用快而短，还可抑制T4在外周转化为T3，可用于治疗甲状腺危象。卡比马唑须转化为甲硫咪唑才起作用，起效慢。硫脲类的主要作用是抑制过氧化物酶催化的碘的活化、碘化及藕联（抑制甲状腺激素的合成），不影响释放，故须待储存的激素消耗到一定程度才能显示疗效（显效慢）。可反馈性的增加TSH，因此可使甲状腺细胞和血管增生肥大。1.甲状腺功能亢进的内科治疗2.甲状腺手术前准备3.甲状腺危象的综合治疗1.瘙痒、药疹等过敏反应2.粒细胞下降为最重要的不良反应3.黄疸和中毒性肝炎18（一）硫脲类—药物相互作用合用抑制甲状腺功能：磺胺类、对氨基水杨酸、酚妥拉明、维生素B12等药物—减量明显延缓硫脲类起效时间：碘剂—不应同用19二、碘和碘化物【药理作用】【应用】【不良反应】常用复方碘溶液，又称卢戈氏液，含碘5%、碘化钾10%。也有单用碘化钾或碘化钠的，《神农本草经》记载用海带治“瘿瘤”，是最早用含碘食物治疗甲状腺病的文献。•小剂量•大剂量碘剂有抗甲状腺作用，它主要抑制甲状腺激素的释放。也可拮抗TSH，因此腺体血管减少，体积变小变硬。显效快。1.防治单纯性甲状腺肿2.处理甲状腺危象3.甲状腺手术前准备术前2周使用•血管神经性水肿•慢性碘中毒•局部刺激症状20（三）放射性碘（131I）药理作用机制辐射（β射线等）损伤甲状腺实质临床应用甲状腺摄碘功能测定（γ射线）：口服后分别于1、3、24h测定甲状腺放射性，计算摄碘率。甲亢时摄碘率高，摄碘高峰时间前移甲减时摄碘率低，摄碘高峰时间移后甲状腺功能亢进治疗（β射线）21（四）β肾上腺素受体阻断药临床应用甲亢、甲亢危象辅助治疗药理作用机制控制交感-肾上腺素系统兴奋所致症状β1受体阻断-心率下降中枢β受体阻断–减轻焦虑阻断外周NA能神经末梢突触前膜β2受体，减少NA释放，对抗CA的作用适当减少T3、T4分泌。心得安：抑制T4→T322（五）甲状腺素目的预防药物性甲减反馈抑制TSH分泌，防止甲状腺肿大和突眼一般在抗甲状腺药物减量期开始应用23四、甲状腺危象的治疗首选PTU：抑制TH合成，抑制T4→T3复方碘溶液口服：抑制TH释放心得安：抑制T4→T3氢化可的松：降低外周对TH的反应性，纠正危象时可能存在的相对肾上腺皮质功能不全的应激反应；对症治疗（降温及其它支持治疗）24第二节甲状腺功能减退症一、概述甲状腺功能减退症（甲减）是由于甲状腺激素合成及分泌减少，或其生理效应不足所致机体代谢降低的一种疾病。按病因分为：原发性甲减、继发性甲减、促甲状腺激素或甲状腺激素不敏感综合症。25临床表现成年型甲减：多见于女性♣一般表现：怕冷、少汗、乏力、少言懒动、食欲减退而体重增加♣粘液性水肿：表情淡漠、面色苍白、眼睑浮肿，唇厚舌大等♣神经精神系统：记忆力减退，智力低下26临床表现成年型甲减：♣肌肉、关节：肌软弱无力，关节病变，关节腔积液♣心血管：窦性心动过缓♣消化系统：厌食、腹胀、便秘，严重者麻痹性肠梗阻或粘液水肿性巨结肠♣粘液性水肿昏迷：嗜睡，低温（35℃），呼吸徐缓，心动过缓、血压下降，甚至昏迷、休克而危及生命。27临床表现呆小病♣初生时体重较重，不活泼，不主动吸奶→呆小病，起病越早，病情越严重♣体格智力发育迟缓，表情呆钝，眼距增宽，鼻梁扁塌，唇厚流涎，舌大外伸，囟门增大，关闭延迟，四肢粗短等28二、治疗药物选用甲状腺片家畜甲状腺的干燥粉末加工而成，含有T3,T4小剂量开始，应用时观察有无心脏方面的不良反应，尤其是老年人缺点：口服后需先消化水解才能从肠道吸收，T4↓，T3↑，且T3、T4含量不够稳定，并含不具活力的碘化合物。29左甲状腺素作用较慢，持久，患者容易耐受，剂量易于掌握半衰期长，血清浓度较稳定，适合于长期替代治疗三碘甲状腺原氨酸人工合成的甲状腺制剂，半衰期短，需每日多次口服适用于粘液性水肿昏迷患者的抢救30三、治疗原则1、终身替代治疗终身性疾病，需甲状腺素维持治疗。小剂量开始，缓慢增加，缓慢减量。轻症口服甲状腺片，左甲状腺素2、对症治疗原则：重症患者除口服甲状腺片，左甲状腺素外，需对症治疗。如升压、给氧、输液、控制感染及心衰等。31糖尿病diabetesmellitus，是由多种病因导致胰岛素分泌和（或）利用障碍，引起以慢性高血糖为特征的代谢疾病。1患者人数（亿）32.521.50.501.201.351.752.393.001994年1997年2000年2010年2025年在发达国家上升45％，在发展中国家上升200％糖尿病患病率呈全球性增加，发展中国家尤为明显第三节糖尿病的药物治疗评价32一、概述中国糖尿病流行情况3.50%3.00%2.50%2.00%1.50%1.00%0.50%0.00%0.67%2.51%3.21%患病率（%)1980年1994年1995年15年上升约4-5倍，现有糖尿病患者4千万，发病率约5-6%，其中超过95％以上的患者为2型糖尿病33一、概述临床分型胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低胰岛β细胞破坏，使胰岛素分泌绝对不足妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常2型NIDDM1型IDDM妊娠期糖尿病其他特殊类型胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷内分泌系统疾病感染、药物或化学物质等34一、概述病因和发病机制1型糖尿病在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛β细胞自身免疫引起胰岛β细胞损伤。在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反应导致糖尿病。35环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂胰岛β细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛β细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病362型糖尿病1、遗传因素2型糖尿病具有更强的遗传倾向(较1型更明显)有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为后者的3~40倍。糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。单卵双生共显率(90～100％)372、环境因素肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。3、体力活动减少4、应激38遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌异常糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)20304050603940临床表现代谢紊乱–“三多一少”即多尿、多饮、多食、体重减轻1型糖尿病患者三多一少症状明显。2型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。41胰岛素不足胰岛素抵抗胰岛素拮抗激素增多葡萄糖利用降低、蛋白质脂肪合成减少、分解旺盛血糖升高消瘦、乏力、生长迟缓大量葡萄糖尿中排出渗透性利尿多食、易饥多尿渗透压升高口渴、多饮42糖尿病并发症急性慢性大血管微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变43糖尿病并发症患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%441.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)或2.+空腹血浆葡萄糖(FPG)水≥7.0mmol/l(126mg/dl)或3.+口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)儿童的糖尿病诊断标准与成人一致糖尿病诊断新标准（1999WHO）45WHO推荐的血糖控制良好的标准空腹血糖（FPG）≤6.1mmol•L-1餐后血糖（PPG）≤8.0mmol•L-1老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）≤7.0mmol•L-1，餐后血糖（PPG）≤10.0mmol•L-146二、治疗原则原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿