内分泌干扰物对生殖发育影响

第五章环境内分泌干扰物对生殖与发育的影响第一节生殖生理学与发育生物学一、概述1.生殖生理学生殖生理学是研究机体生殖功能及调控机制规律的一门科学，传统的概念往往将生殖生理学的内容限定于研究生殖器官各部分的主要功能以及机体对这些功能活动的调节。随着学科的发展，一些新的分支学科相继出现，如生殖内分泌学、生殖免疫学、性生理学等。它们都属于生殖生理学的范畴，这些分支学科从不同角度研究和阐明生殖过程的相关内容。动物的生殖过程包括卵子的生成、受精到分娩.雄性配子（精子）和雌性配子（卵子）都经历了生殖细胞有丝分裂的增殖期，然后通过减数分裂生成染色体为单倍体的成熟生殖细胞，最后通过受精形成合子，即受精卵，发育成新的个体。（图5－1动物生殖基本过程）2.发育生物学发育生物学是研究生物个体发育过程及其调控机制的一门学科，发育是从一个单细胞发展成一个具有复杂的各种多功能细胞有机体的全过程。它包括细胞的增殖、分化、胚胎的形成、形态发生、个体的发育及成熟。(图5-2生物体的发育过程)图5-1动物生殖基本过程成年个体配子分化细胞类型的多样化生长体积增加形态发生子代的形态结构细胞分裂原胚模式细胞数量增加有机整体受精卵配子细胞增殖开始于单细胞（受精卵），最终形成一个多细胞的有机体。细胞的分裂增殖，使细胞数不断增加，以人为例，从一个受精卵最终发育成为数千万亿个细胞的有机体。细胞增殖过程是保证细胞功能分化的前提条件。分化是指细胞形成结构和功能上的特异性，即具有特定功能的细胞群体，如神经细胞、肌细胞、淋巴细胞等。其结构、功能的特异性依赖于该细胞的蛋白合成功能。几乎所有细胞都携带有相同的遗传信息，细胞的分化取决于不同类型的基因表达，它决定了细胞分化的类型。最终从原胚逐步发育成具有高度组织化和功能特异性的有机整体，包括各种机体器官的形成。最后，一个新的个体诞生，经历新生儿期，幼儿期，青春期的发育，然后进入性成熟后的成年期。二．雄性生殖系统组成、功能及调节1.雄性生殖系统组成和功能雄性生殖系统组成：主要由睾丸、附睾、输精管、射精管、精囊腺、前列腺、尿道球腺、阴茎、阴囊组成。其中睾丸是最主要的性器官。它能制造生殖细胞，又能分泌性激素，故又名性腺。每个睾丸被结缔组织分隔成200-300个锥形体的睾丸小叶，每一小叶内有1-4条生精小管。图5-3图5－3睾丸生精小管生精小管构成睾丸的实质，生精小管是生殖细胞生成的重要场所，生精小管的管腔上皮是由支持细胞和生精细胞组成。其各级生精细胞的排列顺序是由管腔基膜向管腔中心依次排列为精原细胞、初级精母细胞、次级精母细胞、精子细胞和精子。生精细胞发育成熟，形成精子，并从支持细胞释放进入管腔。支持细胞的功能主要在于作为各级生精细胞的附着支架，并成为生精细胞的发育屏障，以保证睾丸生精微环境的稳定。在各生精小管之间的结缔组织中散在着睾丸间质细胞.其主要功能是分泌睾酮，其分泌量占机体睾酮总量的95%，睾酮对雄性生殖功能的调控起着至关重要的作用.附睾位于睾丸的上方后缘，睾丸释放的精子经睾丸网进入附睾。附睾的功能主要为吸收水份，浓缩精子，促使不成熟的精子发育成熟，并使精子获得运动能力，为受精作好充分的准备。2.雄性生殖功能的内分泌调控下丘脑—垂体—睾丸轴调节机制（图5－4）机体的内分泌系统在调控机体的整体功能中是非常重要的，它由内分泌腺体和激素组成。激素通过图5－4下丘脑—垂体—睾丸轴调节机制血液循环系统达到远距离的靶器官发挥其生物学效应。同时，外周靶器官也可通过反馈调节机制来控制体内激素的水平。机体对于生殖系统功能的调节，主要是由下丘脑—垂体—性腺轴来完成。对于雄性动物，即为下丘脑—垂体—睾丸轴.下丘脑神经元能够分泌几种短肽调节激素，其中最主要的是促性腺激素释放激素（GnRH）。它是一个十肽分子，它可作用于垂体，促使垂体前叶细胞分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）。该两种激素可作用于睾丸，促进睾丸间质细胞分泌睾酮。LH、FSH和睾酮可以促进睾丸的发育和维持睾丸的正常生精功能。另一方面，由睾丸生殖细胞分泌的睾酮和抑制素β又能反馈调节下丘脑和垂体的分泌功能，这种相互制约的作用通常处于一种动态平衡，构成了下丘脑—垂体—睾丸轴，当这种平衡被打破，将直接影响到睾丸的发育及生精功能。三．雌性生殖系统组成、功能及调节1.雌性生殖系统组成和功能雌性生殖系统组成：主要由卵巢、子宫、输卵管、阴道组成。卵巢是分泌性激素的器官，其主要功能包括：①产生类固醇激素和各种蛋白质，局部调节卵子发育和排出；②这些激素释放至血液循环并对诸多靶器官，如子宫、输卵管、乳腺、骨骼、肝脏等发挥其生物学作用。卵巢的结构:卵泡是女性生殖结构的基本单位，它由雌性生殖细胞（卵子）及其周围的内分泌细胞（颗粒细胞）构成。妇女一生中的卵泡只减不增。新生儿每侧卵巢含有500000个卵泡，到青春期，绝大多数卵泡在各个阶段发生退化而闭锁，仅有少数卵泡能发育为成熟卵泡并排卵.2.雌性性腺功能的内分泌调控雌性卵巢活性具有周期性的改变，主要受来自垂体的FSH和LH调节（图5－5）。FSH促进卵泡发育，刺激卵泡颗粒细胞增生和分化，诱导颗粒细胞的FSH和LH受体合成，提高颗粒细胞对LH的反应性，以保持排卵前的类固醇（雌二醇）的合成和排卵后黄体的形成。FSH还能刺激抑制素、激活素和胰岛素样生长因子Ⅰ等的合成，这些多肽物质对调控优势卵泡的选择和闭锁方面起主要作用。排卵后卵泡塌陷，形成黄体。黄体能分泌大量的孕激素和雌激素。在未受孕的情况下，高水平的孕激素和雌激素对下丘脑垂体系统产生抑制，致使FSH和LH分泌减少，以后黄体逐渐萎缩，失去分泌功能变成白体。由于血中孕激素和雌激素水平又降低，解除了对下丘脑垂体系统的抑制，使FSH和LH分泌重新增加，卵巢活动又进入新的一轮周期。子宫内膜的周期性改变受性激素的调控，从图5-5中可见，在卵泡的发育中，颗粒细胞合成的雌激素增加，图5－5雌性生殖系统周期性变化雌激素促使子宫内膜增生，排卵后，黄体生成，雌激素分泌达到高峰，子宫内膜进一步增厚.如未受孕，黄体逐渐萎缩，生成白体，雌激素水平大幅下降，子宫内膜因得不到激素的支持，坏死，脱落，形成月经。雌激素在女性生殖功能的调节中起着极为重要的作用。第二节环境生殖发育毒物及健康危害在我们生存的环境中，存在着许多能引起人类和动物生殖发育损伤的有害物质，如农药、杀虫剂、某些金属化合物、放射线、病毒等。通常，这些有害因素在环境中的浓度是处于较低水平的，但广泛地分布于各种环境介质中，它们引起人类的生殖障碍、不育、出生缺陷等各种疾患。一、生殖毒物及生殖毒性生殖毒物是指能引起雄性或雌性动物生殖系统损害效应的物质。生殖毒性主要表现在以下几个方面：1、干扰正常的生殖内分泌调节机制，使正常生殖周期紊乱，引起生殖功能异常；2、配子（精和卵子）的生成障碍或功能异常；3、性行为异常；4、生育能力下降；5、妊娠、分娩、哺乳等各期的异常；6、妊娠不良结局，如死胎、自发性流产等；7、性成熟期提前或滞后。二、发育毒物及发育毒性发育毒物是指能导致机体发育异常的有害物质，如孕前、孕期、产后直至性成熟期暴露于有害物质而引起的个体发育损害效应。发育毒性主要包括以下几方面：1、孕期胎儿死亡或新生儿早期死亡；2、胎儿的组织形态结构异常；3、子代生长发育迟缓；4、子代生理功能障碍。具有充分动物实验论据的环境生殖和发育毒物数以百计。但对人类的生殖发育危害，特别是从人类获得直接论据者，通常都以表现为子代发育损害结局作为判断的客观依据。故现有的权威学术机构在认证人类的生殖发育毒物时，仅列出了人类的发育毒物表（表5－1）。表5－1人类的发育毒物放射线母体外伤和代谢失衡放射线疗法酒精中毒放射性碘呆小病、地方病原子放射性尘埃糖尿病感染叶酸缺乏风疹病毒高温（治疗）细胞肥大病毒苯酮尿症单纯性疱疹病毒I和II风湿病和先天性心传导阻滞弓形体病男性化肿瘤小痘病毒药物与环境化学物梅毒雄激素样化学物委内瑞拉马脑炎病毒血管紧张肽转化酶抑制剂抗生素：四环素乙烯氧化物抗癌药物：氨喋呤、甲基氨喋呤、环磷酰胺、白消安乙烯雌酚抗惊厥药：苯妥英、三甲双酮、丙戊酸碘化物抗甲状腺药物：甲巯基咪唑锂螯合物：青霉酸金属：铅、有机汞氯联苯羊膜内注射亚甲兰吸烟13-顺维生素A酸可卡因反应停香豆素抗凝血剂甲苯滥用乙醇伊拉克畸形儿贫铀弹是弹芯用贫铀合金制成的炮弹或炸弹。所谓贫铀是从金属铀中提炼出核材料铀235的副产品，其主要成分是铀238，具有一定的放射性，对人体及自然生态环境危害极大。白磷弹发射的白磷是一种无色或者浅黄色、半透明蜡状物质，一般燃烧的温度可以达到1000℃以上，足以在有效的范围内将所有生物体消灭。当它接触到人的身体后，肉皮会被穿透，然后再深入到骨头。三、生殖毒理学和发育毒理学及相互关系生殖毒理学是研究暴露于外源性因素而对亲代（父母）生殖系统产生的有害效应（其有害结局可能是亲代生殖系统损伤和子代发育障碍）及其作用机理。而发育毒理学则是研究生物体从受精卵植入、妊娠期胚胎发育及出生后直到性成熟期间暴露于外源性因素而产生的各种发育异常及其机理。因此，广义地说，生殖毒理学可以涵盖发育毒理学的内容，生殖毒性包括生殖器官、相关的内分泌系统和妊娠结局的改变三方面。就亲代而言,从配子生成、受精到胎儿分娩也是一个生殖过程.但另一方面，就子代来说，从受精卵到性成熟的青春期甚至一直到衰老都属于发育过程。即使是配子的发生和成熟也可被认为是一个发育过程。因此，也有人认为发育毒理学可涵盖生殖毒理学.目前，比较一致的概念是，生殖毒理学研究对生殖系统主要是受精能力或生殖过程的毒性作用，包括配子发生、成熟、释放及生殖内分泌、性周期和性行为、排卵和受精等。发育毒理学则主要研究从受精卵到性成熟这一发育期间对发育体的毒性作用，也可包括对生殖细胞的毒性，如雄性或雌性生殖毒性介导的发育毒性。第三节环境生殖发育毒物的作用机制一、对生殖系统损伤及发育的影响环境毒物作用于人类生殖系统受到诸多因素的影响，除了要知道污染物的理化性质，作用强度、暴露时间，遗传因素等影响外，近来大量的研究表明，生殖发育损伤的强度与人类暴露于环境生殖发育毒物的特定时间阶段有关，即敏感期或暴露的时间窗，在不同的时间段暴露，将产生不同生殖发育损伤结局。（表5－2）。表5－2生殖系统暴露的时间窗孕前胚胎期出生后受精胚胎分化、器官形成青春期发育雄性生精作用生殖细胞有丝分裂减数分裂Mullerian管退化Wolffian管分化精子发生的第一峰期生殖细胞有丝分裂雌性颗粒细胞生长减数分裂的完成排卵Mullerian管分化Wolffian管退化生殖细胞减数分裂至双线期卵母细胞闭锁绝经卵母细胞衰竭两性生殖嵴的形成生殖细胞的迁移和有丝分裂第二性征1.对生殖系统形成期的影响近十年来，随着对环境内分泌干扰物致人和动物生殖发育影响研究的逐渐深入，人们已经认识到，许多环境生殖发育毒物对生殖系统的损伤主要是通过干扰机体的内分泌代谢，特别是在特定时间窗或敏感期，改变了体内的性激素代谢的平衡，从而导致生殖发育障碍，例如，在胚胎生殖系统形成初期，环境雌激素类毒物能够干扰原始性腺的分化过程。在雄性动物胚胎性腺分化及性决定过程中，除了受到雄性决定基因SRY（Sex-determiningregionoftheY）控制外，胚胎血清睾酮是另一个重要因素，原始性腺同时具备Mullerian氏管和Wolffian氏管，当性基因表达为SRY时，Mullerian氏管退化,而Wolffian氏管进化为雄性生殖系统。但必需满足另一个条件，即雄性胎儿体内有足够的血清睾酮浓度。当存在外源性的雌激素类化合物污染时，由于雄激素受到拮抗，活性下降，此时Mulkrian氏管退化减慢，Wolffian氏管的发育也将受到抑制从而导致雄性性腺的分化异常。2.对生殖系统早期发育的影响环境暴露对生殖发育影响和危害程度，在很大程度上取决于机体生殖系统不同的发育阶段。例如生殖毒物在雄性生殖系统不同发育阶段的暴露，其作用途径和结局见（图5－6）。图5－6雄性生殖发育不同时期暴露的影响途径和结局在雄性动物生命的不同时期，体内的性激素水平是不同的，它受到来自垂体的FSH和L