药物诱发的ANCA阳性血管炎

我国ANCA相关小血管炎现状赵明辉北京大学肾脏病研究所北京大学第一医院肾内科我国ANCA相关小血管炎现状•概述和诊断标准•我国ANCA相关小血管炎的特点•临床和病理表现•药物相关的ANCA相关小血管炎•治疗和预后原发性系统性血管炎•以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病•分类–原发性和继发性–原发性血管炎的分类目前通用1994年ChapelHill血管炎命名分类Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192.系统性血管炎命名分类（ChapelHill，1994）•大血管–巨细胞（颞）动脉炎–Takayasu动脉炎•中血管–结节性多动脉炎（经典型结节性多动脉炎）–Kawasaki病•小血管–韦格纳肉芽肿病（Wegener’sgranulomatosis,WG）–变应性肉芽肿性血管炎（Churg-Strausssyndrome,CSS）–显微镜下型多血管炎（Microscopicpolyangiitis,MPA）–过敏性紫癜–原发性冷球蛋白血症性血管炎–皮肤白细胞碎裂性血管炎Jennetteetal.ArthritisRheum1994;37:187-192美国1990年WG分类诊断标准1鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物2胸片示结节，固定性浸润或空洞3尿沉渣示镜下血尿（＞5RBC/HP），或RBC管型4活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WGcANCA/抗PR3抗体阳性？1990年美国PAN及MPA诊断标准1体重下降≥4kg2网状青斑3睾丸痛或压痛4肌痛、无力、腿肌压痛5单或多神经病变6舒张压≥90mmHg7血尿素氮或肌酐升高8血清HBV标记阳性9动脉造影异常10活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）•哮喘史•血嗜酸性粒细胞增高＞10%•单神经炎，多发性单神经炎•游走性或一过性肺浸润•副鼻窦炎•病理–血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断我国ANCA相关小血管炎现状•概述和诊断标准•我国ANCA相关小血管炎的特点•临床和病理表现•药物相关的ANCA相关小血管炎•治疗和预后ANCA相关小血管炎•系统性自身免疫性疾病•西方国家较为常见•我国发病率不清–80年代认识不足–90年代后期逐年增加–本科室近8年诊断700例Xinetal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62.Wangetal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-1405354150809312413817702040608010012014016018019971998199920002001200220032004认识水平提高方法学的改进我国ANCA相关小血管炎的特点•流行病学及人口学特点–夏秋季多发–平均年龄56.1（5~83）岁•76/426（41.3%）65岁•38/426（8.92%）20岁–男:女=199:227（1:1.14）•儿童：１:４•ANCA的靶抗原–84%识别MPO或PR3–MPO:PR3=213:32（6.7:1)Xinetal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62Wangetal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-1405Chenetal.PostgradMedJ2005InpressFig1DistributionofANCApositivesamplesindifferntmonths0510152025303540123456789101112monthsnumberofANCApositivesamples2001200019991998Fig2DistributioningenderinANCApositivepatientswithdifferentages0102030405060≤1920～3940～59≥60agesnumbermalefemale我国ANCA相关小血管炎的特点•疾病构成–WG:87/426（20.4%）–MPA:337/426（79.1%）–CSS:2/426（0.5%）•误漏诊现象严重–发病至ANCA检测的时间•均数237.6（3-1460）天•中位数60天–23.2%为30内确诊–11.0%确诊需要1年•肾、肺最常受累Xinetal.ClinDiagnLabImmunol.2004;11(3):559-62Wangetal.ExperimentalGerontology2004;39:1401-1405Chenetal.PostgradMedJ2005Inpress87.1614330.825.819.518.315.78.22020406080100kidneylungGIarthragiamuscleeyeskinnervenosePrevalence(%)我国WG的特点•WG—89例（ACR＋ChapelHill共识）–pANCA/MPO:54/89(60.7%)–cANCA/PR3:34/89(38.2%)–双阳性:1/89（1.1%)•病理证实的WG-15例–10/15例为MPO-ANCA–肾活检（n=12）:8/4–肺活检（n=2）:2/0–鼻粘膜活检（n=1）:0/1Chenetal.KidneyInt2005Inpress我国ANCA相关小血管炎现状•概述和诊断标准•我国ANCA相关小血管炎的特点•临床和病理表现•药物相关的ANCA相关小血管炎•治疗和预后小血管炎肾损害•血尿、蛋白尿、RPGN–可隐袭起病–多为非少尿性•免疫病理和电镜–阴性•光镜–襻坏死–新月体形成–病变不平行小血管炎肾损害病理检查肺受累的表现•咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困难•胸片–阴影、结节和空洞•易误诊为感染、肿瘤和结核–弥漫性肺泡毛细血管炎•易误诊为感染、肺水肿肺活检-肉芽肿形成头颈部受累的表现•眼–“红眼病”、畏光流泪、视力下降•耳–中耳炎：耳鸣，听力下降•鼻–鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大•咽喉–咽鼓管炎，声门下狭窄其他脏器受累•外周神经系统–多发性单神经炎–感觉过敏、迟钝•关节肌肉痛•皮肤---皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑•消化道---食道炎，溃疡，出血•前列腺炎，睾丸炎皮肤，肌肉和外周神经受累董x，M/40，因腹痛、尿淀粉酶高诊为“胰腺炎”，但血淀粉酶正常。抗酸治疗无效。后出现镜下血尿、肾病综合征。肾活检为局灶坏死性肾小球肾炎（5/22），ANCA阴性。按小血管炎治疗后完全痊愈。应用激素前胃镜检查为食道炎、胃炎应用强的松后2.5个月复查胃镜正常陈旻等。中华肾脏病杂志2002;18(3):230-231我国ANCA相关小血管炎现状•概述和诊断标准•我国ANCA相关小血管炎的特点•临床和病理表现•药物相关的ANCA相关小血管炎•治疗和预后药物诱发的ANCA阳性血管炎•丙基硫氧嘧啶(PTU)•肼本哒嗪•普鲁卡因酰胺•苯妥英病例1•F/20•服用PTU治疗甲亢2年•6月前发现贫血,Hb99g/L•5月前发现关节痛,皮疹•2月前发烧、咳嗽、咯血、蛋白尿和血尿•1月前,Hb35g/L•体重下降:4kg诊断:PTU-诱发的小血管炎急性肾衰竭ARDS•治疗–停用PTU–PE:2Lx2–甲强冲击:0.5gx3•结果–完全缓解3年–ANCA持续阳性–6个月内停用激素和免疫抑制剂入院当天入院后4天PTU-诱发的ANCA阳性血管炎•甲亢患者发现ANCA阳性血管炎–甲亢本身是否ANCA阳性？–那个药物诱发ANCA?–ANCA的发生率？–临床血管炎的发生率？•PTU可诱发ANCA–发生率达到22.6%–6/22（27.3%）有血管炎分组NoIIF-ANCA(%)未治疗组341（2.9%）PTU6214（22.6%）MMI770PTU+MMI437（16.2%）Total21622（10.2%）GaoY,etal.EndocrRes2004;30:205-213研究血管炎和ANCA产生的理想模型服用PTU治疗的患者ANCA阳性无血管炎ANCA阳性有血管炎治疗后缓解原发性ANCA相关小血管炎?•收集了45例ANCA阳性患者•17例：有血管炎•28例：无血管炎PTU诱发的ANCA与原发性小血管炎ANCA的比较•多克隆B细胞活化•PTU诱发的抗MPO抗体–高滴度–低亲和力–缺乏IgG3亚型–识别的抗原决定簇限局0204060801001201401/4001/8001/16001/32001/64001/128001/25600MPOLFHLECGAZUGaoY,etal.EndocrRes2004;30(2):205-213Yeetal.ClinExpImmunol2004;138(1):179-182Gaoetal.ClinImmunol2005InpressYeetal.ClinExpImmunol2005Inpress研究血管炎和ANCA产生的理想模型服用PTU治疗的患者ANCA阳性无血管炎ANCA阳性有血管炎?治疗后缓解原发性ANCA相关小血管炎•收集了45例ANCA阳性患者•17例：有血管炎•28例：无血管炎PTU诱发的ANCA阳性患者出现血管炎的危险因素?无血管炎有血管炎P抗MPO抗体阳性率50%94.1%0.002抗MPO抗体滴度（lgT）2.540.663.620.290.001抗MPO抗体亲和力(aK,mol/L)0.14×1074.47×1070.001抗内皮细胞抗体0/1010/11Yuetal.ClinExpImmunol2005;139(3):569-574Gaoetal.ClinImmunol2005InpressYeetal.ClinExpImmunol2005InpressYeetal.Unpublisheddata我国ANCA相关小血管炎现状•概述和诊断标准•我国ANCA相关小血管炎的特点•临床和病理表现•药物相关的ANCA相关小血管炎•治疗和预后治疗•诱导治疗：3--12个月•维持治疗：1-2年•长期肾脏保护•不推荐单独应用糖皮质激素诱导治疗：糖皮质激素和CTX•强的松–剂量：1mg/kg·d–10-15mg/d维持0.5-1年•CTX–口服：2-3mg/kg·d–静点：0.5-1.0g/m•上述剂量直到病情缓解–monthstoonetotwoyears诱导治疗：预防卡氏肺孢子虫感染•TMP-SMX：复方新诺明–Trimethoprim：甲氧苄啶–Sulfamethoxazole：磺胺甲恶唑，新诺明•激素合并细胞毒药物的小血管炎患者推荐应用•推荐小剂量维持–Onedouble-strengthtabletTiw•急性感染期的剂量？8-16片甲基强的松龙（MP）冲击疗法–肺出血–小动脉/或袢坏死–新月体–MP7-15mg/kg·d(0.5-0.8/d)X3,1-3个疗程–注意副作用：高血压，高血糖和水钠潴留指征方案血浆置换疗法（PE）•合并抗GBM抗体•急性肾衰竭依赖透析•肺出血维持治疗•CTX:0.6-0.8g,2-3个月1次，18个月•Azathioprine–2mg/kg/d，1-2年•糖皮质激素:小剂量或停用维持治疗：其它细胞毒药物•霉酚酸酯(MMF)–1.5-2.0g/d，1-2年–可引起严重贫血•来氟米特–20-30mg/d，1-2年–可引起严重高血压ANCA相关小血管炎的预后•130例患者的随访研究•诱导缓解期：105/130(88.5%)达到完全或部分缓解•维持缓解期：–随访期29.7(1~108)月–1年和5年死亡率13.1%和22.4%,–1年和5年进展至ESRD:15.9%和27.1%Chenetal.PostgradMedJ2005Inpress