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直接接触药品的包装材料和容器主要内容大纲•一、重要性•二、过渡历史•三、现状与管理要求•四、选择原则与要求•五、其他需考虑内容一、重要性•由于包装材料、容器的组成、药品所选择的原辅料及生产工艺的不同，药品包装材料和容器中有的组份可能会被所接触的药品溶出、或与药品发生互相作用、或被药品长期浸泡腐蚀脱片而直接影响药品的质量；而且，有些对药品质量及人体的影响具有隐患性（即通过对药品质量及人体的常规检验不能及时发现的问题）例如：1、安瓿、输液瓶(袋)，如果不是针对不同药品采用不同的处方和生产工艺进行选择，常常会有药品包装材料和容器中的组份被溶出及玻璃脱片现象，而细微的玻璃脱片是堵塞血管形成血栓或肺肉芽肿隐患。2、天然橡胶塞中溶出的异性蛋白对人体可能是致热源，溶出的吡啶类化合物是致癌、致畸、致突变的肯定因素。•药品是一种特殊的商品，特别是注射剂产品，其质量和由包装材料和容器引起的安全性隐患要高于口服剂型，所以对注射剂产品的直接接触药品的包装材料和容器的选择，不仅要考虑包装材料和容器是否能满足药品本身应能达到的无菌保证水平的要求，同时更要关注直接接触药品的包装材料和容器与药品之间的相互作用。二、过渡及历史管制注射剂瓶•类别1、钠钙玻璃管制注射剂瓶日常所用的玻璃制品大多属于此类，耐冷热冲击小，一般在80度左右。2、低硼硅玻璃管制注射剂瓶与钠钙玻璃的主要区别是具有良好的热稳定性和化学稳定性。三氧化二硼5%-8%3、中性硼硅玻璃管制注射剂瓶与钠钙玻璃和低硼硅玻璃的主要区别是具有很好的热稳定性和化学稳定性。三氧化二硼8%-12%4、高硼硅玻璃管制注射剂瓶与钠钙玻璃和低硼硅玻璃的主要区别是具有很好的热稳定性和化学稳定性，在线热膨胀系数和三氧化二硼的含量上与中性硼硅玻璃也不相同。三氧化二硼12%-低硼与中硼西林瓶的区别1.最重要的区别是其化学性能：低硼硅小瓶的内表面耐水国家标准是2.6mm,中硼硅小瓶内表面耐水国家标准是1.3mm,简单说“耐水”就是小瓶在制瓶厂后续加工过程中吸附在小瓶内壁上钾钠等的有害的碱性氧化物,氧化物越少耐水就越好,耐水好对药的PH,酸碱度,澄明度,稳定性等各种指标就非常好。2.物理性能：中硼小瓶尺寸公差非常小如16管外径公差标准是正负0.14mm,色泽晶莹剔透,强度非常好,与生产设备更好匹配；低硼硅公差大且批批之间不稳定,如16管外径公差正负标准是0.3mm,颜色较暗偏绿,很难与进口设备或高端设备相匹配胶塞的过渡○1995年1月5日发布的国药质字（95）第8号文“关于淘汰天然胶塞，采用丁基胶塞的通知”，作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品的规划。○2001年7月1日起淘汰了柱晶白霉素等13种抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。○2002年1月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。○2004年国家食品药品监督管理局下发《关于进一步加强直接接触药品的包装材料和容器监督管理的通知》，明确规定从2005年1月1日起停止使用普通天然胶塞（不包括口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包括医院制剂）包装；○2005年国家食品药品监督管理局下发《关于进一步做好淘汰普通天然胶塞工作的通知》○2006年1月1日起规定全面停止使用天然胶塞。丁基胶塞的优点和缺点优点：成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高缺点：价格高，增加了生产成本丁基胶塞的组成•1）生胶：丁基胶塞的主要成分•2）硫化剂：与橡胶起交联作用的物质，作用是使橡胶分子由线性结构变成网状结构，又名交联剂。•3）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化温度的物质。•4）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从而减少促进剂用量或缩短硫化时间，改善硫化胶性能的物质。•5）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间的距离，减少分子间的作用力，并产生润滑作用，使分子链间易滑动，从而增加胶料的塑性。•6）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。•7）着色剂：常用的有红色、白色、灰色。卤化丁基胶塞卤化丁基胶塞是丁基胶塞的改性产品，目的是卤代后提高丁基胶塞的活性，使之与其它不饱和橡胶产生相容性，提高自黏性和互黏性，以及硫代交联能力，同时保持了丁基胶塞的原有特性。常用的有氯化和溴化两类。丁基胶塞的清洗•清洗工艺：供应商所提供的丁基胶塞都是经过清洗的产品，在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目的是清除胶塞在运输、搬运中产生的微粒。•清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈曲线变化，并非清洗的次数越多越好，会出现洗得次数很多，反而更脏的情况。应根据验证选择适宜的清洗次数。•清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为重要。丁基胶塞使用过程的问题－－瓶壁挂水珠现象：在输液瓶颈周围有少量小水珠粘附在瓶壁上•产生原因：这是因为丁基胶塞生产中有一道不可缺少的工序是硅化，在胶塞表面上涂有一层硅油，这些硅油在高温高压灭菌时会有很小一部分硅油脱落沿着瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子由于自身表面张力的作用会在硅油表面聚集起来，这就是我们看到的水珠挂壁现象。丁基胶塞硅化的目的有两个：1.避免胶塞在运输过程中间由于相互磨擦而产生橡胶微粒,从而影响药品澄明度2.增加胶塞滑腻程度,提高胶塞的上机率丁基胶塞中硅油的安全性1.虽然有时我们眼睛所看到挂在瓶壁上的水珠比较大,其实这是由于水分子的表面张力比较大,非常容易在硅油周围聚集起来,而真正脱落的硅油是非常少的。2.硅油是油性有机物,它绝不会溶于水溶液中。3.硅油有一定的粘性,所以脱落的硅油几乎会全部粘在瓶壁上。所以，能随着药液进入人体的硅油微乎其微.欧洲药典规定进行过鉴定，证明这种硅油对人体是绝对无害的。因此，丁基胶塞使用过程中出现的瓶壁挂水珠现象属于正常现象，绝对不会影响药品质量。使用丁基胶塞后出现微粒超标的原因•微粒超标带来的后果•注射剂是所有剂型中质量要求最高的制剂，大输液要做不溶性微粒检查，因为人体微循环血管的直径为7～12um，仅能通过单个排列的血细胞。如果质量上不严格要求，大输液中不溶性微粒很多，会对患者能造成危害，形成远期药源性疾病，如脑血栓、心肌梗死、肺肉芽肿等。微粒超标产生的原因•1、丁基胶塞本身的质量原因1）胶塞生产企业的生产环境达不到国家法定标准，空气中的微粒超标，污染成品胶塞。2）胶塞生产中使用的容器、工具、抗静电服的穿扎和暴露在外的皮屑污染胶塞。3）硫化过程热脱模时，硫化模本身产生胶丝、胶点及多余的废边所形成的微粒，在高温（摄氏80度以上）处理过程中已牢固地粘合在胶塞上。4）冲切模在切片时，在冠部厚度周边产生锯形齿•2、丁基胶塞清洗不当造成的1）胶塞清洗和烘干的时间过长，弹性胶塞体之间磨擦过度，增加微粒产生。2）胶塞在烘干时机器转速过快，胶塞与筒体之间产生磨擦。3）在干燥时，电加热的不锈钢管因加热管温度过高，冷却后产生可脱落微粒再次污染胶塞。•3、硅油过多造成的•有些丁基胶塞由于硅化处理时，硅油量使用较大，硅油在高温灭菌时分散进入药液中，形成不溶性微粒，在显微镜下检测这些微粒都是不规则的透明状微粒，但这些药液存放一段时间后，由于硅油重新聚集，不溶性微粒的检查又会合格。解决丁基胶塞微粒超标的办法•解决办法•1、属于丁基胶塞厂家生产原因时，可以更换供应商。•2、属于本身清洗原因时，应改进清洗工艺，严格控制清洗时间，只要胶塞澄明度合格既可，每次清洗胶塞周期流程结束后，及时清洁筒体，清除一切残留物（特别是筒壁和死角）。在干燥时，转速宜慢，并在中间停25秒为间隔，以减少磨擦，控制微粒产生。丁基胶塞的膜技术•通过在胶塞表面形成一层膜，可有效减少胶塞与药物之间的吸收、吸附、浸出、渗透，提高药物的长期稳定性；提高胶塞的机械润滑性；大大减少由于硅油造成药液中不溶性微粒数量的增加。丁基胶塞膜技术的发展趋势•1.膜的弹性和柔韧性要好，而且均匀一致。2.膜材要具有良好生物稳定性和生物相容性，要经过严格的生物学测试，测试包括急性系统毒性测试皮下毒性测试。3.膜材和丁基胶塞成型结合后不易脱落，从而造成二次污染。4.膜材要具有良好的隔离性能，能有效阻止药液对丁基胶塞中的金属离子吸收。5.具有良好的润滑性，由于丁基胶塞在与药液的灌装过程中存在运动，良好的润滑性可保证丁基胶塞在输送轨道上高效走动，确保药厂的生产效率。6.膜材要有良好的热稳定性和耐高温消毒性，因为丁基胶塞在不同的药液中要经过各种不同的灭菌消毒工艺，如高压湿热灭菌、干热灭菌、辐射射线灭菌等。三、我国药包材生产企业的现状与管理要求（一）、现状1、企业多，但生产落后。2、规模小，人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定。3、对药品包装、包材与药品相互影响的研究重视不够4、优新药包材产品的推广应用缓慢我国虽然现有药包材生产企业约1000家，但是多为乡镇集体企业，普遍存在规模小，人员素质、装备、技术及管理水平低，产品质量不稳定等问题。因而，质量不高、不符合标准的药包材产品常见；优新药包材产品的推广应用缓慢。与国外先进制药公司相比，我国制药企业对包装、包材与药品质量的关系普遍认识不清，对药品包装、包材与药品相互影响的研究重视不够，往往不是依据药物制剂的特性及相容性试验结果选择药包材，而是为了降低成本而选用包装材料。由此，造成的药品质量问题和使用的安全问题时有发生。（二）、管理要求•《药品管理法》第五十二条规定：直接接触药品的包装材料和容器，必须符合药用要求，符合保障人体健康、安全的标准，并由药品监督管理部门在审批药品时一并审批。药品生产企业不得使用未经批准的直接接触药品的包装材料和容器。如果使用未经批准的直接接触药品的药包材包装药品，按照《药品管理法》第四十九条（四）的规定，该药品将按劣药论处。•《药品管理法》增加了对药包材的监管条款：药品监督管理部门必须从符合药用要求能保障人体健康、安全的角度组织制定、审批和颁布药包材标准，标准应包括产品质量、检验检测方法和质量保证体系三个方面的内容。在审批新药时一并审批该新药的包装材料，同时审查该包装材料与药品的安全相容性资料。四、直接接触药品的包装材料和容器的选择原则与要求•1、药品包装的功能自药品生产出厂、储存、运输，到药品使用完毕，在药品有效期内，发挥着保护药品质量、方便医疗使用的功能。•2、选择原则必须根据药品的特性要求和药包材的材质、配方及生产工艺，选择对光、热、冻、放射、氧、水蒸气等因素屏蔽阻隔性能优良，自身稳定性好、不与药品发生作用或互相迁移的包装材料和容器。3、对于所选用药包材的材质必须进行稳定性试验，考察药包材与药物的相容性目的：是通过相容性试验证实药品在整个使用有效期内，所选包装容器中的药品质量稳定、可控，能够保持其使用的安全性和有效性。是为考察药包材与药物之间是否会发生相互的或单方面的迁移，进而影响药品质量而进行的试验，种类及考察项目•1）、种类常用的药包材种类有塑料、玻璃、金属和橡胶•2）、考察项目①塑料材料药包材重点考察项目：水蒸气、氧气的渗入；水分、挥发性药物的透出；脂溶性药物、抑菌剂向塑料的转移；塑料对药物的吸附；溶剂与塑料的作用或透出；塑料中添加剂的溶出（如PVC袋中的DEHP）；塑料加工时分解物对药物的影响（如PET瓶中的乙醛对胶囊壳的影响）；塑料容器制备不良时产生的微粒；塑料中有害金属元素的释放等。②玻璃材料药包材重点考察项目：玻璃中碱性离子的释放（影响药液的pH）；玻璃中有害金属元素的释放（影响药物的安全性）；不同酸碱度药液导致的玻璃脱片等③橡胶材料药包材重点考察项目：橡胶中各种添加物的溶出；橡胶对药物的吸附；橡胶填充料在药液中的脱落；橡胶中有害添加物的释放；胶塞等制备不良时产生的微粒（落屑）等。④金属材料药包材重点考察项目：金属对药物的腐蚀；金属离子对药物稳定性的影响；金属上保护膜的完整性及其对药物的影响；金属对药物的吸附等。药包材与药物相容性试验的考虑要点1、采用的药包材首先应获得药包材产品注册证并符合相应的质量标准2、该药包材已经用于上市同剂型品种的包装3、采用的药包材是否与药物发生生物的、化学的、物理的反应，以及药包材自身在药物有效期内的稳定性•注射剂的包材选择通常可选择的包装材料有玻