24 第27章 抗动脉粥样硬化药

抗动脉粥样硬化药AntiatheroscleroticDrugs概述动脉粥样硬化发病机制血脂、高脂血症分型抗动脉粥样硬化药分类动脉粥样硬化形成机制血管内皮损伤，白细胞黏附、侵润，转化为巨噬细胞，摄取脂质，成为泡沫细胞受损内皮细胞释放炎性因子，血管平滑肌细胞增殖、迁移，摄取脂质，成为泡沫细胞泡沫细胞的脂质累积形成脂质条纹，终成动脉粥样硬化斑块概述目前认为高脂血症是是引起动脉粥样硬化的主要原因进行动脉内膜剥除术时，从冠状动脉上切除的动脉粥样化斑块概述总胆固醇(totalcholesterol,TC)游离胆固醇(freecholesterol，FC)胆固醇酯(cholesterolester，CE)三酯甘油(trigkyceride，TG)磷酯(phosphdipid，PL)游离脂肪酸（FFA）血脂组成概述血脂与载脂蛋白结合形成脂蛋白乳糜微粒(CM)极低密度脂蛋白(VLDL)中密度脂蛋白(IDL)低密度脂蛋白(LDL)高密度脂蛋白(HDL)概述脂蛋白分为：OX－LDL具有很强的致动脉粥样硬化作用，是胆固醇的主要来源概述高脂血症分型分型脂蛋白变化脂质变化ⅠCMTCTGⅡaLDLTCⅡbVLDLLDLTCTGⅢIDLTCTGⅣVLDLTGⅤCMVLDLTCTG抗动脉粥样硬化药分类HMG-CoA还原酶抑制剂：他汀类影响胆固醇吸收和转化的药物：胆汁酸螯合剂降低TG和VLDL的药物：贝特类、烟酸类抗氧化剂：普罗布考、维生素E概述HMG-CoA还原酶抑制剂—主要降低TC和LDL的药物美伐他汀(mevastatin)洛伐他汀(lovastatin)普伐他汀(pravastatin)辛伐他汀(simvastatin)氟伐他汀(fluvastatin)阿伐他汀(atorvastatin)洛伐他汀Lovastatin(美降脂)【药理作用与机制】调脂作用：降低血浆TC和LDL－C水平，大剂量使TG相应下降与HMG-CoA竞争性拮抗,特异性和竞争性地抑制HMG-CoA还原酶，使肝TC合成减少。通过自身调节，增加细胞膜LDL受体，使血浆中LDL通过受体中介的代谢途径降解，从而降低血浆TC和LDL,继而引起VLDL代谢加快，也导致VLDL及TG相应下降。LDLLDL受体甲羟戊酸胆固醇HMG-CoA还原酶他汀类药物血液乙酸HMG-CoA胆汁酸VDLDHMG-CoA还原酶抑制剂对血脂的影响非调脂作用：抑制血小板聚集，阻滞血栓形成抑制血管平滑肌的增殖和迁移抗氧化作用，改善血管内皮功能【临床应用】调血脂——以TC和LDL升高为主的高脂血症杂合子家族性、非家族性IIa型的首选药IIb及III型、混合型和继发性高脂蛋白血症血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件【不良反应】一般剂量无严重不良反应少数患者有血清转氨酶升高与胆汁酸螯合剂合用以增强其降低胆固醇的效应影响胆固醇吸收和转化的药物胆汁酸结合树脂—主要降低TC和LDL的药物考来烯胺Colestyramine(消胆胺、降脂树脂1号)考来替泊colesipol（降胆宁、降脂树脂Ⅱ号）【药理作用与机制】降低血浆TC、LDL-C被结合的胆汁酸失去活性，减少食物中脂类的吸收。与胆汁酸形成络合物，阻断胆汁酸的肝肠循环。肝中胆汁酸减少，激活限速酶—7α羟化酶，Ch向胆汁酸的转化加强，Ch减少。肝中Ch下降，肝细胞表面LDL受体增加，使LDL受体数量增加，血浆中LDL向肝内转移。考来烯胺Colestyramine肝肠腔LDLLDL受体胆固醇乙酸胆汁酸HMG-CoA还原酶络合剂+胆汁酸胆固醇7α-羟化酶减少外源性胆固醇的吸收胆汁酸结合树脂的调血脂作用机制【临床应用】目前最安全的降胆固醇药物。主要治疗Ⅱa型高脂蛋白血症长期用药可使心肌梗死的死亡率降低【不良反应】胃肠反应、碱性磷酸酶和氨基转移酶活性暂时增高干扰脂溶性维生素、叶酸(folicacid)及铁、镁、锌的吸收降低TG和VLDL的药物—影响脂蛋白合成、转运及分解的药物苯氧酸的衍化物（贝特类）烟酸nicotinicacid苯氧酸的衍化物氯贝丁酯（氯贝特Clofibrate）新型贝特类：吉非贝齐（诺衡、Gemfibrozil）苯扎贝特（必降脂、Bezafibrate）非诺贝特（力平脂、Fenofibrate）吉非贝齐Gemfibrozil【药理作用与作用机制】明显降低血浆VLDL和TG浓度；中等强度降低血浆TC和LDL-胆固醇浓度；升高HDL水平抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆粘度，增加纤溶酶活性激活过氧化物酶增殖激活受体α：①抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使肝脏合成三酰甘油的原料缺乏，导致肝脏合VLDL减少。②增加脂蛋白脂肪酶(LPL)活性，加速CM和VLDL的分解代谢，使TG水平降低。③减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高。④促进肠道胆固醇的排泄。【临床应用】对VLDL和血浆TG含量增高的患者特别有效如Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ型高脂血症作为nicotinicacid代用品用于家族性复合型高脂血症、家族性或继发性高甘油三酯血症【不良反应】最常见的不良反应是胃肠道症状过敏反应肝功能异常及尿氮增高烟酸nicotinicacid减少VLDL的产生而降低LDL、TG水平轻、中度升高HDL-C水平，降低血清脂蛋白a。调血脂的作用机制尚未完全阐明广谱调血脂药，可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血症，为Ⅴ型高脂蛋白血症的首选药面红和皮肤瘙痒；胃肠道刺激症状；大剂量有肝毒性；增加血尿酸TG的分解减少脂肪组织合成TG的原料(FFA)游离脂肪酸肝脏脂肪酶烟酸VLDLLDL血浆中VLDL经脂蛋白脂酶分解IDLLDL(是VLDL的最终产物)烟酸（尼克酸，nicotinicacid)调血脂的作用机制多烯脂肪酸类(polyunsaturatedfattyacids,PUFA)N-6类亚油酸和γ-亚麻酸，降血脂作用弱N-3类α-亚麻油酸外，还有长链PUFA，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)在海洋藻类及海鱼、贝类脂肪中含量丰富，多烯康胶丸等鱼油制剂属于此类药普罗布考Probucol抗氧化作用，对LDL氧化有抑制作用，减少ox-LDL生成及其引起的的一系列病变过程所致的AS；调血脂，降低血浆TC和LDL-C水平和HDL-C。口服吸收不完全，餐后服用吸收增加主要用于治疗高胆固醇血症和预防AS的形成抗氧化剂维生素EVitamineE——典型的生物抗氧化剂抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性，减少氧自由基的生成；防止脂质过氧化，阻止Ox-LDL的形成，减少由Ox-LDL引起的AS的发生抗血小板聚集临床作为AS的辅助治疗用药，一般无不良影响。其他抗AS药还有粘多糖和多糖类，如低分子量肝素；一些中药制剂如银杏叶制剂、丹参制剂，绞股蓝等也有抗AS作用思考题抗动脉粥样硬化药的分类及代表药。他汀类药物的药理作用与机制。