强化胰岛素治疗

强化胰岛素治疗湘雅医院廖岚胰岛素分泌和代谢基础状态:血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖时:分泌5u/1h低血糖时(＜30mg/dl):停止分泌内源胰岛素先进入肝脏,50%--60%在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的2--3倍,静脉的3--4倍半寿期:内源胰岛素5min,静脉注射外源胰岛素20minC-P:5%在肝脏代谢;C-P半寿期:11.1min;C-P外周血浓度是胰岛素的5倍生理性胰岛素分泌模式决定了外源提供的胰岛素形式4:0025507516:0020:0024:004:00午餐晚餐胰岛素水平µU/ml8:0012:008:00Time基础胰岛素餐时胰岛素早餐生理性的胰岛素分泌胰岛素分类小结速效胰岛素类似物如：门冬胰岛素,赖脯胰岛素短效人胰岛素如：诺和灵®R餐时胰岛素基础胰岛素长效胰岛素类似物如：地特胰岛素,甘精胰岛素中效人胰岛素如：诺和灵®N预混胰岛素胰岛素类似物如：诺和锐®30预混人胰岛素如：诺和灵®30R诺和灵®50R与人胰岛素相比类似物更加模拟生理（小时）胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素（RI）15～60min2~4h5~8h速效胰岛素类似物（门冬胰岛素）10~15min1~2h4~6h速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素）10~15min1~1.5h4~5中效胰岛素（NPH）2.5~3h5~7h13~16h长效胰岛素（PZI）3~4h8~10h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)2~3h无峰长达30h预混胰岛素（HI30R,HI70/30）预混胰岛素（HI50R）0.5h0.5h2-12h2~3h14~24h10~24h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素30)10~20min1-4h14~24h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素25)15min1.5～3h16~24hJoslin糖尿病学（第14版）速效胰岛素类似物的优越性起效快餐后血糖控制优于人胰岛素餐前立即注射，疗效稳定不影响患者正常生活迅速恢复到基础胰岛素水平减少低血糖的发生长效胰岛素类似物甘精胰岛素的分子结构与人体胰岛素有轻微不同。人胰岛素A链第21位上天冬酰胺被氨基乙酸取代，并有2个精氨酸分子加到了B链的羧基末端，这种变动使其等电点从5.4变为中性皮下注射后，甘精胰岛素被中和至生理pH并形成沉淀物。此沉淀物被慢慢地吸收并能延长其作用时间。胰岛素强化治疗一天多次胰岛素注射，使全天血糖控制在理想范围每日两次预混胰岛素（特别在HbA1c高的人群）或三次预混胰岛素类似物每日多次胰岛素（用其它治疗方案血糖控制不佳或需要餐时灵活性较强的病人）（三短一长或中）胰岛素泵胰岛素强化治疗适应症IIT主要适应1型病人全胰切除的继发性DM妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型DM胰岛素强化治疗的禁忌症1.有严重低血糖危险增加的病人例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滞剂治疗者、垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者胰岛素强化治疗的最终目标持续保持血糖水平正常或接近正常A1C6.5%(ADA7%)PG2h140mg/dl避免急性并发症低血糖高血糖DKA尽可能地避免或减少慢性并发症的出现伴随慢性疾病的最佳生活质量1型糖尿病人胰岛素治疗方案高度个体化开始胰岛素剂量为0.3-0.5U/公斤(体重)/天每3-4天逐渐调整2-4单位,直到血糖滿意控制注意:1.初始从小剂量开始，调整期间随时带含糖食品2.注意夜间低血糖，睡前加餐3.注意血糖高低,波动大时，可考虑加用口服药4.运动前进餐，饮食、运动要定时定量5.感染胰岛素要加量，有胰岛素抵抗。6.进食少，适当减胰岛素量,避免酮症酸中毒。7.应坚持蜜月期使用少量胰岛素。DCCT/EDIC研究：强化治疗显著降低1型糖尿病患者HbA1c糖化血红蛋白(%)年DCCT1110987609常规治疗强化治疗123456781234567DCCT结束EDICEDIC研究：常规治疗组转为强化治疗DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.•DCCT研究HbA1cΔ:1.9%P0.001DCCT研究结果：强化血糖达标可降低微血管病变风险TheDiabetesControlandComplicationsTrialResearchGroup.NEnglJMed1993;329:977-86.NathanDMetal.NEnglJMed2005;353(25):2643-53EDIC研究结果：早期、长期强化血糖控制达标可降低微血管及大血管病变风险0%-25%-50%-75%-100%与常规治疗组相比糖尿病并发症进展风险降低程度视网膜病变白蛋白尿心血管事件66%86%42%DCCT/EDICgroup.JAMA;287:2563-9.β细胞功能越差越需要更加模拟生理的胰岛素治疗方案Bestpractice&researchclinicalgastroenterogy2002;3(16):475－492预混人胰岛素X2预混胰岛素类似物X2基础胰岛素类似物X1-2NPH或胰岛素锌混悬液X1-2预混胰岛素类似物X3胰岛素泵基础（胰岛素类似物）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（胰岛素类似物）方案X4-5基础（人胰岛素）-餐时（人胰岛素）方案X4-5胰岛素强化治疗方案基础胰岛素+餐时胰岛素长效类似物+短效胰岛素or速效类似物中效胰岛素+短效胰岛素or速效类似物胰岛素强化治疗方案三餐前立即注射速效胰岛素类似物+睡前NPH或三餐前30分钟注射短效人胰岛素+睡前NPH起始全天总剂量：0.5IU/Kg/day剂量分配早餐前20-45%午餐前20-30%晚餐前20-30%睡前N20-30%胰岛素强化治疗方案长效类似物+短效胰岛素or速效类似物起始剂量：0.5u/kg/day成人：35~50u/日40~50%：基础量：控制餐间及夜间50~60%：控制进餐所致的高血糖胰岛素强化治疗方案血糖监测全天7~8点血糖谱（三餐前，餐后2小时，睡前、夜间3点）调整剂量每次调整量在2-4units，全日调整10u增加睡前剂量时应考虑空腹与餐后的关系除非全日血糖控制均很差，一般不宜同时调整三餐前剂量晨空腹高血糖的原因夜间胰岛素量不足“黎明”现象：Somogyi现象：Glargine与NPH对比治疗1型糖尿病的预期结果减少夜间低血糖降低空腹、餐前和夜间血糖减少血糖的变异降低HbA1c(或更容易将HbA1c维持在目标值)可溶性人胰岛素的局限性：不能模拟生理性餐时胰岛素的快速分泌模式生理胰岛素作用模式可溶性人胰岛素•快而高的早期时相胰岛素分泌•起效慢，峰值低且延迟。诺和锐®更好的模拟餐时胰岛素分泌模式01020304050607006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006；00胰岛素(mU/l)生理性胰岛素分泌皮下注射诺和锐®+NPH进餐J.Brangeetal.AdvancedDrugDeliveryReviews1999;35:307-335一天的时刻晚餐NPH早餐午餐时间0600100014001800220002000600800600400200胰岛素分泌(pmol/min)正常2型糖尿病胰岛素分泌模式PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770Bagust,A.etal.QJM200396:281-288β细胞功能慢性进行性减退的模式图β细胞功能随病程延长进行性下降，并且在诊断数年后呈现快速下降的趋势！BelfastDietStudy2型糖尿病胰岛素强化治疗适应证空腹血糖〉13.3mmol/L急性并发症急性应激应激（严重感染、手术、外伤等）妊娠期糖尿病存在中重慢性并发症明显消瘦难以分型者口服降糖药失效提倡初发的2型糖尿病先胰岛素强化口服降糖药继发失效指开始治疗控制有效一年以上，以后发生控制失效达3个月以上原因：-肝葡萄糖输出(26.1%)-胰岛素抵抗(17.3%)-b细胞功能恶化(12.6%)-原因不明(44%)口服降糖药失效标准目前普遍接受的失效标准是：1.FBG10mmol/L2.HbA1c9.5%胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用•矫正胰岛素不足•改善胰岛素敏感性•改善内源性胰岛素分泌•抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出•降低葡萄糖对b-细胞的毒性作用2型糖尿病患者胰岛素治疗理想的胰岛素治疗方案•良好的血糖控制•最小的体重增加•低血糖危险最小•胰岛素用量尽可能少•没有顺应性问题T2DM胰岛素的强化治疗DIGAMI研究Kumamoto研究UKPDS研究DIGAMI研究胰岛素强化治疗•使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.011)•在以往未接受胰岛素治疗及心血管病变危险较低的患者中，使急性心肌梗塞死亡率下降28%(p=0.004)•心肌梗塞1年后死亡率下降30%•在治疗3.5年中，心肌梗塞死亡率下降11%MalmbergK,etal.:BMJ,1997Kumamoto研究OhkuboY,etal.:DiabetesResClinPract,1995预防糖尿病微血管并发症发生及发展的代谢控制阈值为：HbA1c小于6.5%空腹血糖小于110mg/dl餐后2小时血糖小于180mg/dlUKPDS血糖控制研究主要发现在2型糖尿病被诊断后的十年期间内,强化的血糖控制可以使HbA1c水平维持在较低的范围内,此值平均低于常规治疗组0.9%,并可以使如下危险性降低:12%任何糖尿病相关的临床结果p=0.02925%微血管并发症的结果p=0.009916%心肌梗塞p=0.05224%白内障摘除术p=0.04621%在第十二年时的视网膜病变p=0.01533%在第十二年时的白蛋白尿p=0.000054UKPDSStudyGroup:Lancet,1998研究结论…尽早开始强化血糖控制达标治疗并且持之以恒，可显著减少心梗、全因死亡及微血管病变…RuryRHolmanetal.NEnglJMed2008;359:1-13胰岛素强化治疗方案基础胰岛素+餐时胰岛素长效类似物+短效胰岛素or速效类似物中效胰岛素+短效胰岛素or速效类似物每日两次预混胰岛素（类似物）或三次预混胰岛素类似物诺和锐®30每日2次注射可满足早、晚餐时及基础胰岛素需求注射诺和锐®30或甘精胰岛素注射诺和锐®30050100150200250300350400-149141924时间(h)血浆胰岛素(pM)诺和锐®30甘精胰岛素Luzioetal.Diabetologia2006Jun;49(6):1163-8.n=122型糖尿病患者注射剂量0.5U/kg需要同时补充基础及餐时胰岛素1.中国2型糖尿病患者单纯空腹血糖升高的比率相对较小2.中国T2DM患者β细胞功能衰竭更严重，餐时胰岛素分泌缺乏更突出3.中国T2DM患者开始胰岛素治疗时，HbA1c水平较高，β细胞功能很差需要同时控制空腹及餐时血糖诺和灵30R或锐®30同时提供基础及餐时胰岛素，更适合中国T2DM患者诺和灵30R或锐®30—适合中国T2DM的胰岛素起始治疗方案研究结论对不需静点胰岛素治疗的新入院2型糖尿病患者，采用诺和锐30每日3次皮下注射治疗，可在1～2周内安全、迅速、有效地控制血糖；一天三次治疗所需诺和锐30日剂量较小对新入院的2型糖尿病患者，该疗法为一种简便易行、疗效显著、可安全迅速纠正高糖毒性的胰岛素强化治疗方案易于过渡到更为简便、适于门诊治疗的诺和锐30每日2次皮下注射的治疗方案。影响剂量的因素◆内因1.1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感，补充生理量胰岛素即可满足需要。有的蜜月期，所需剂量可明显减少。2.2型糖尿病,在感染等应激情况时，有胰岛素抵抗，需量较多。3.肥胖的2型糖尿病者，肥大