一线降压药选评

贝尼地平Benidipine分类：抗高血压药【别名】贝尼地平,苄尼地平【外文名】Benidipine,Coniel【药理作用】为二氢吡啶类钙拮抗药。可舒张血管，能降低血压和增加冠脉流量，作用比硝苯地平强。口服后吸收迅速，但生物利用度较低，仅10％左右在肝代谢，t1/2约2小时。【适应症】本品用于治疗高血压和心绞痛.【用法用量】常用其片剂，每片2mg、4mg或8mg。口服，1日1次，每次2～4mg，早饭后服。可按需要增量至1日1次8mg。不良好放】【规格化】不良反应与马尼地平相似，严重肝功能不全者慎用，心源性休克者禁用，孕妇禁用。一线降压药选评王汝龙:首都医科大学友谊医院一、类别选择根据WHO国际高血压学会的高血压治疗指南，主要选择利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和α受体阻滞剂等6类作为一线药物。中国高血压联盟选择前5类作为一线药物。二、品种选择一线降压药的品种选择分类亚分类代表性类别代表性品种利尿药排钾性利尿药噻嗪类氢氯噻嗪氯噻酮噻嗪类似物吲哒帕胺β－阻滞剂β1选择性2A类无内在活性美托洛尔阿替洛尔比索洛尔倍他洛尔钙拮抗剂二氢吡啶类长效品种氨氯地平拉西地平缓控释制剂非洛地平SR硝苯地平CR非二氢吡啶类控释制剂维拉帕米CR血管紧张素转换酶抑制剂活性药物巯基类卡托普利羧基类赖诺普利酯类前体羧酸酯类依那普利培多普利西地普利贝那普利雷米普利血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联苯四唑类杂环侧链类（咪唑类）氯沙坦脂肪侧链类（非咪唑类）缬沙坦1．噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂作为一线降压药的临床地位早已确定（如STOP-2/UKPDS/INSIGHT和NORDIL等研究）。而ALLHAT研究结果进一步确定了以氯噻酮为代表的噻嗪类利尿药一线地位，氯噻酮具有预防一个和更多的主要心血管事件的优势地位，在预防心血管病方面与氨氯地平为代表的CCB没有差别，但在预防心力衰竭方面优于氨氯地平。氯噻酮在降低血压和预防心血管事件方面优于赖诺普利为代表的ACEI。小剂量的噻嗪类利尿剂及其类似物主要用于轻、中度高血压，尤其是老年或并发心力衰竭患者。噻嗪类和其类似物利尿剂是作用于髓袢升支粗段的中效利尿药，其作用机理主要为减少血容量和扩张血管。其主要缺点是需补钾和使血糖和胆固醇升高。临床最多选用的噻嗪类及其类似物主要是选用氢氯噻嗪、氢氯噻嗪/阿米洛利和氯噻酮以及吲达帕胺。噻嗪类利尿药的比较分类代表性药物T1/2油/水分布系数%原形药物排泄％剂量(mg)QD噻嗪类氢氯噻嗪151.19012.5～25噻嗪类似物氯噻酮35～505701.25～2.5吲达帕胺1531.7512.5～252．β-阻滞剂β－阻滞剂（βRB）作为一线降压药的地位也早已确定，在降低不良事件及病死率与其他一线药物同样有效（如STOP-2、UKPDS、INSIGHT和NORDIL等研究）。在合并冠心病、心肌梗死或慢性心力衰竭的高血压病，β－阻滞剂为首选的基本药物之一。β阻滞剂主要用于轻中度高血压，尤其在静息时心率较快（≥80次/分）的中青年患者或合并心绞痛时。β阻滞剂可能通过中枢、肾上腺素神经元阻滞、抑制肾素释放以及心排血量减退等产生降压作用。β－阻滞剂的禁忌症有心脏传导阻滞、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病和周围血管病等。其慎用症为胰岛素依赖性糖尿病。由于选择性β1－阻滞剂的禁忌症和慎用症较少，且相关症状较轻，所以选择性β1－阻滞剂更有利于高血压病人。临床常用的是第二代选择性β1－阻滞剂，有以下4种。选择性β1受体阻滞剂分类代表性品种T1/2（h）主要消除途径剂量短效阿替洛尔6～9主要以原形经肾25mg/次，每日1～2次美托洛尔3～4肝代谢50mg/次，每日1～2次长效倍他洛尔14～22肝代谢5～10mg/次，每日1次比索洛尔10～12肾排泄/肝代谢2.5～5mg/次，每日1次以阿替洛尔为代表的水溶性β－阻滞剂主要以原形从肾消除，口服个体差异较小；脂溶性有中枢不良反应，口服个体差异较大，除美托洛尔外，肾功不良应注意调整剂量。卡维地洛是具有α－受体阻滞作用的β－受体阻滞剂，所以是具有血管扩张作用的第三代非选择性β－阻滞剂。卡维地洛是兼有α－受体阻滞作用的β－阻滞剂，主要通过外周α－受体阻滞，使血管扩张，由于它主要是β－阻滞作用，所以无反射性心动过速的不良反应。所以卡维地洛具有β－阻滞作用的同时，兼有α阻滞和抗氧化作用。卡维地洛对血糖、血脂均无明显影响，能持续平稳降低24小时血压，收缩压和舒张压的T/P比值分别为79.9%和74.3%，并可降低清晨血压骤升程度。T1/2为14小时，起始剂量为10mg/QD。3.钙通道阻滞剂全球最大规模的ALLHAT高血压循证研究的结果显示，以氨氯地平为代表的长效CCB可以降低心肌梗死的风险，长期应用长效CCB不增加肿瘤的发生，也不增加消化道出血等，从而为长效CCB作为一线药提供了安全性和有效性的令人信服的证据。氨氯地平与氯噻酮相比，在降低血压和预防心血管病方面没有差别，但在预防心力衰竭方面，氯噻酮优于氨氯地平。CCB可用于各种程度的高血压，尤其是老年高血压或合并稳定性心绞痛的高血压患者。目前临床上应用的CCB主要是长效品种以及短、中效的缓、控释剂型。治疗高血压的口服钙通道阻滞剂分类类别第一代第二代第三代新剂型（Ⅱa）新药物（Ⅱb）二氢吡啶硝苯地平硝苯地平SR或CR贝尼地平氨氯地平尼卡地平尼卡地平SR依拉地平拉西地平非洛地平SR非洛地平曼尼地平尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平苯并噻氮卓地尔硫卓地尔硫卓SR苯烷胺维拉帕米维拉帕米SR常用双氢吡啶类钙通道阻滞剂比较分类中文名外文名T1/2(h)给药方案长效拉西地平Lacidipine8QD氨氯地平Amlodipine30～50中效尼群地平Nitrendipine8～11Bid非洛地平Felodipine11～16短效硝苯地平Nifedipine2.5Tid伊拉地平Isradipine8.4尼卡地平nicardipine0.5～24.血管紧张素转化酶抑制剂HOPE研究结果证实以雷米普利为代表的ACEI类降压药物能显著降低心血管死亡率和心血管事件。更多的循证医学研究表明ACEI在预防心梗后左室重塑、治疗心功能不全、减少蛋白尿、延缓脑血管硬化及卒中延缓糖尿病、肾病、肾功能不全都具有重要的意义。ALLHAT研究表明氯噻酮为代表的噻嗪类利尿剂在降低血压和预防心血管事件方面优于赖诺普利为代表的ACEI。尽管ACEI在靶器官保护，尤其对糖尿病患者可能有更明显的益处，但ACEI降压效果需要更有力的联合用药强化，特别是与小剂量的噻嗪类利尿剂联合应用。血管紧张素转化酶抑制剂主要用于高血压合并糖尿病或并发心脏功能不全、肾脏损害有蛋白尿的患者。ACEI在酶的水平上抑制AngI转化为AngII，并不是非常理想的目标，由于它同时又对缓激肽的代谢有抑制作用，从而导致咳嗽等不良反应。而AngII尚可通过非ACE催化产生，因此，在药理功能上，ACEI并不能完全阻滞肾素血管紧张素系统。有些ACEI血浆半衰期较短，有的谷/峰比值达不到50%。ACEI类药物（普利类药物的分类）代谢分类化学分类消除代表性药物商品名活性药物不代谢型羧基类原形药由肾排泄赖诺普利捷赐瑞部分代谢巯基类部分代谢，肾排泄卡托普利开博通酯类前体药物代谢活化羧酸酯类活性代谢物由肾排泄依那普利悦宁定培垛普利雅施达西拉普利抑平舒活性代谢物由肝肾双通道排泄贝那普利洛丁新雷米普利瑞泰群多普利膦酸酯类福辛普利蒙诺ACEI类药物的比较中文名T1/2(h)T/P(%)卡托普利20～40西拉普利410～80培垛普利930贝那普利2110～40依那普利1150～80赖诺普利1340～70雷米普利1250～63福辛普利1264群多普利16～2480～1005．血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂LIFE研究证实氯沙坦与β－受体阻滞剂阿替洛尔相比，可降低合并左心室肥厚的高血压患者心血管事件发生。RENAAL研究证实氯沙坦与β－受体阻滞剂阿替洛尔相比，可降低合并左心室肥厚的高血压患者心血管事件发生。RENAAL研究表明，对伴有2型糖尿病肾病的高血压病人，氯沙坦可显著降低肾衰的危险性。大规模临床研究证实ARB安全性好，不良反应发生率与安慰剂相似，而且降压效果肯定。ARB的特点是降压作用温和而平稳。由于起效慢、对重度高血压疗效欠佳，所以多制成固定剂量的复方降压药物，如氯沙坦/氢氯噻嗪（海捷亚）、缬沙坦/氢氯噻嗪（新代文）等，用氢氯噻嗪利尿药对疗效进行强化。从作用机理方面，ARB与ACEI相比，是一种突跃。ARB在受体水平上阻断AT1R，特异地阻滞AngII与AT1R相结合，这比ACEI在酶水平上抑制更为彻底，同时对非ACE催化产生的AngII能完全阻滞，所以更加有效，由于ARB选择性阻滞AT1R而不影响缓激肽的代谢，所以极少引起咳嗽。1.氯沙坦是沙坦类的先导化合物，它的化学结构代表了典型的沙坦类的构效关系，它的主要结构是咪唑，以次甲基与联苯四唑相连，其2位有一个4个碳原子的正丁基，5位有一个能形成氢键的小基团羧甲基，4位上有1个氯原子。氯沙坦原药具有ARB活性，同时在体内约有14%的氯沙坦代谢后生成活性强10～20倍的产物羧基氯沙坦，（EXP3174）。氯沙坦的T1/2为2h，其活性代谢产物T1/2为6～9h。2.缬沙坦（Valsartan）也是联苯四唑衍生物，是以L－缬氨酸取代氯沙坦的咪唑环，且以氧戊基取代了2位的正丁基。约20%药物在肝内代谢，其余大部分以原药随胆汁排泄，t1/2为6h。3.厄贝沙坦也属联苯四唑衍生物，是在2位以螺环戊烷取代氯沙坦咪唑环上的两个氢，且在5位以酮基取代了羟甲基。T1/2为11～15h，是长效的ARB。主要经肝代谢，无活性代谢产物。4.替米沙坦telmisartan属于联苯羧酸衍生物，是以羧酸取代了氯沙坦上四氮唑，因为羧酸是四氮唑的生物电子等排体，所以都是酸性基团，并以苯并咪唑代替咪唑，并以另外一个苯并咪唑取代了2位上的正丁基。替米沙坦98％的原形药物经肾排泄，无活性代谢物，t1/2为12～20h，所以是作用最长的长效ARB。大量的动态血压测量（ABPM）循证数据表明，替米沙坦80mg/日，具有24小时持续、平稳降压作用，其收缩压谷峰比为97%，舒张压谷峰比近似100%。5.坎地沙坦（CV11974）是以苯并咪唑取代了氯沙坦的咪唑基团，并以氧乙酯取代2位的正丁基，以羧基取代5位的羟甲基。为了提高坎地沙坦的生物利用度，所以，临床上采用了坎地沙坦的环己酰氧乙酯(candesartancilexetil)作为前体药物，在体内代谢后生成坎地沙坦，其t1/2为9小时，60%经肾排泄，40%经胆道排泄。坎地沙坦的结构式：6.依普沙坦以苯甲酸取代了氯沙坦上的联苯四唑，并在5位上以2'噻唑基甲基丙烯酸取代了氯沙坦的羟甲基。大部分以原形药物随粪便排泄，少量经肾排泄，t1/2为5～6小时，无活性代谢产物。依普沙坦的结构式：三、按病情选择降压药按病情选用降压药适应证禁忌证限制应用利尿剂心力衰竭收缩期高血压老年高血压痛风血脂异常β－阻滞剂劳力性心绞痛心肌梗死后快速心律失常心力衰竭哮喘慢性阻塞性肺病周围血管病心脏传导阻滞高甘油三酯血症1型糖尿病ACEIARB心力衰竭左心室肥厚心肌梗死后糖尿病微量蛋白尿双侧肾动脉狭窄血肌酐3mg/dl高血钾心力衰竭、心脏传导阻滞（非二氢吡啶类）钙拮抗剂心绞痛周围血管病老年高血压收缩期高血压糖耐量减低体位性低血压α－阻滞剂前列腺肥大糖耐量减低四.给药方案的选择降压药给药方案的要求是一天一次给药能在24小时全天持续稳定降压和保证晨峰时间内有效的稳定降压，才能有效地保护靶器官，防止心脏事件的发生。1.最好全天24小时持续稳定降压为了保证全天24小时持续稳定降压，最好选用一天一次给药方案，能使24小时全天候持续稳定降压；因此必须选用长效或能维持24小时药效的缓、控释制剂，使其谷/峰比大于50%，选择谷/峰比更高的药物或制剂，如果延迟服药也可减少心脑事件的发生，特别晚上睡前服药。而硝苯地平20mg一日3次，24小时内三峰三谷，血压波动较大，不能稳定地降压，血压变异增大，