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一章药理学是研究药物防治疾病的一门科学。主要研究药物与机体的相互作用规律，即研究药物对机体的作用（药效学）及机体对药物的作用（药物动力学）的基本规律。药物对机体的作用（药效学）机体对药物的作用（药动学）影响药物作用的因素药物对机体的作用（药效学）：一、兴奋作用与抑制作用：使机体功能增强的作用称为兴奋作用；使机体功能减弱的作用称为抑制作用。二、局部作用与吸收作用：药物未吸收入血流之前在用药部位出现的作用称为局部作用；当药物吸收入血流后所出现的作用称为吸收作用。三、直接作用与间接作用：药物对所接触的组织器官直接产生的作用称为直接作用；由直接作用所引起其它器官的效应称为间接作用。四、药物作用的选择性：药物吸收后对某组织器官产生明显的作用，而对其它组织器官作用很弱或几无作用，这种作用称为选择性作用。五、防治作用与不良反应：与防治疾病目的有关的作用称为防治作用。与防治目的无关甚至有害的的作用称为不良反应，其中包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等。副作用：指药物在治疗量时，引起的与防治疾病的目的无关甚至有害、但对组织器官无损害的作用。毒性反应：指药物过量或久用产生严重的功能紊乱、组织损伤的作用。过敏反应又称变态反应：是指个别特异质机体接触某些药物时所引起的病理性异常免疫反应。这种反应与特异质有关，与药物的剂量无关。继发反应：是继发于治疗作用所出现的不良反应。习惯性：是指长期用药停药后有继续用药的欲望。成瘾性：是指长期用药停药后有戒断症状。六、药物作用的机理：1、改变理化环境；2、酶促或酶抑作用；3、对代谢影响；4、影响细胞膜的通透性；5、影响活性物质释放；6、作用于受体。机体对药物的作用（药动学）：一、生物膜的基本结构：细胞膜和亚细胞膜（线粒体膜、微粒体、细胞核膜、小囊泡膜）总称为生物膜。生物膜主要由蛋白质（60-75%）与不连续的脂质双分子层（25-40%，主要是磷脂）所组成。蛋白质分布在脂质层的两侧，有些则嵌入膜内部。膜上有膜孔（直径约8Å）及特殊转运系统。由于生物膜主要由脂质构成，故脂溶性药物易通过；由于具有膜孔，所以水及水溶性、非极性小分子药物也能通过；由于有特殊的转运系统，所以水溶性大分子物质也能选择性地通过生物膜。二、药物转运：（一）被动转运（简单扩散）：药物经膜孔扩散和脂溶扩散通过生物膜。特点：由高浓度向低浓度扩散，直至膜两侧浓度相等（动态平衡）；不需酶，不耗能；无饱和现象，也不受其它转运物质抑制；多属外源性物质的转运方式。被动转运包括膜孔扩散和脂溶扩散。膜孔扩散（滤过）：膜孔直径约8Å（埃，1Å=10-10米），直径＜8Å或分子量＜100的水溶性小分子物质均易通过膜孔扩散。脂溶扩散：即非离子扩散，细胞膜具有类脂结构，脂溶性药物可溶于类脂质透过细胞膜，药物的脂溶性越大越易扩散。扩散速度取决于膜两侧药物浓度梯度及药物在膜内的溶解度。受药物解离度的影响也很大。药物离解成阴、阳离子后，极性增加，脂溶性下降，难穿透类脂质屏障。（二）特殊转运：主要包括主动转运和易化扩散。主动转运又名“上坡”转运：特点：是一种载体转运，靠酶促，耗能；可逆浓度梯度透过细胞膜；两种药物转运机制相同时，可出现竞争性抑制；有饱和现象；多属内源性代谢物质的转运方式。易化扩散：是通过镶嵌在细胞膜上的多肽蛋白质来进行的。药物与膜蛋白外侧亚单位（载体）结合后，引起该蛋白质构型改变，将药物甩向内侧，再由该蛋白质的内侧亚单位通过构型变化，进一步把药物甩入细胞内。与主动转运不同之处是顺浓度梯度，不需酶促，不耗能；所需载体在药物浓度高时可被饱和，转运系统可被某些物质抑制或竞争。三、药物的体内过程：即药物被吸收进入机体到最后被机体排出的全部历程，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程。其中吸收、分布和排泄属物理变化称为转运。代谢属于化学变化亦称转化。机体对药物作用的过程，表现为体内药物浓度随时间变化的规律。药物动力学是研究药物体内过程规律，特别是研究血药浓度随时间而变化的规律。（一）吸收：药物从给药部位进入血循环称为吸收。影响吸收的因素主要有：1、给药途径：吸收速度：吸入＞舌下＞肌注＞皮下＞直肠＞口服＞皮肤。2、药物性质：（1）脂溶性：脂溶性越大，吸收越快；（2）水溶性：易溶于水的药物易吸收；（3）离解度：不解离部分脂溶性较大，易吸收；而解离部分，由于带有极性，脂溶性低，难以吸收。。口服药物被吸收进入体循环的比率，即给药量与吸收量的比率称为生物利用度（或生物可用度）。（二）分布：影响药物分布的主要因素有：1、药物的性质：脂溶性大分布到组织器官的速度快。2、药物与组织的亲和力：有些药物对某些组织器官有特殊的亲和力。药物对组织器官的亲和力与疗效及不良反应有关。3、药物与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合率：结合率大小与疗效有关。结合后：（1）无活性；（2）不易透过毛细血管壁，影响分布和作用；（3）结合型药物分子量大，不易从肾小球滤过，也不受生物转化的影响；因此在体内的作用时间也延长。4、血流量大小：脑、心肝、肾等组织器官血管丰富，血流量大，药物浓度较高，有利于发挥作用，也易引起这些组织器官损害。5、特殊屏障：血脑屏障是血液与脑组织之间的屏障，极性小而脂溶性大的药物较易通过，对极性大而脂溶性小的药物则难以通过。（三）代谢（生物转化）：药物代谢的主要器官是肝脏。也可发生在血浆、肾、肺、肠及胎盘。1、药物代谢（转化）酶：（1）肝微粒体药酶：药物在体内主要靠肝细胞微粒体的药酶。其中最主要的是混合功能氧化酶系，其由三部分组成：血红蛋白类，包括细胞色素P-450及细胞色素b5；黄素蛋白类，包括还原型辅酶Ⅱ-细胞色素C还原酶（或称还原型辅酶Ⅱ-细胞色素P-450还原酶）及还原型辅酶I-细胞色素b5还原酶，是电子传递的载体；脂类，主要是磷脂酰胆碱，功能尚不清楚。此三部分共同构成电子传递体系，使用使药物氧化，三者缺一，药物代谢就不能完成。（2）细胞浆酶系：包括醇脱氢酶、醛氧化酶、黄嘌呤氧化酶等。一些药物经微粒体药酶氧化生成醇或醛后，再继续由醇脱氢酶和醛氧化酶代谢。（3）线粒体酶：包括单胺氧化酶、脂环族芳香化酶等。单胺氧化酶能使各种内源性单胺类（多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、5-羟色胺等）和外源性的胺类（乳酪或酵母中的酪胺等）氧化脱氨生成醛，再进一步氧化灭活。（4）血浆酶系：包括单胺氧化酶、儿茶酚胺氧位甲基转移酶、酰胺酶及假胆碱酯酶等。前二者可氧化血浆中内源性或外源性单胺类物质。（5）肠道菌丛酶系：能将某些营养物质变为胺类、羧酸或烃类等有毒物质，肠道菌大量繁殖，产胺过多，可能诱发严重肝功不良者的昏迷，故临床上口服新霉素的目的是杀灭肠道菌丛减少胺类生成，从而减轻肝昏迷。2、代谢（转化）类型：可分两类。第一类包括氧化、还原及水解过程；第二类为结合过程，第一类转化产物再经与体内某些代谢物结合，产物一般水溶性加大，利于排泄。（1）第一阶段反应（第一类型）：氧化、还原及水解等。氧化，如醇氧化、醛氧化、单胺氧化、氧化脱氢及N-氧化等；还原，如硝基还原成氨基（-NH2）。（2）第二阶段反应（第二类型）：即结合反应，使药失效，随尿排出。含羟基、羧基、胺基的化合物与葡萄糖醛酸结合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可与酚类药物及酚性类固醇结合成硫酸酯；N-甲转移酶使伯胺、肿胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供应体；磺胺类及芳香族氨基等在乙酰辅酶A参与下乙酰化。3、药物代谢的意义：（1）解毒，绝大多数药物通过代谢后失去药理活性，称为解毒。肝药酶活性低时，应用主要在肝灭活的药物时要特别慎重。（2）活化，少数药物经代谢变化后效力反而增强，称为活化。4、药酶的诱导剂和抑制剂：某些药物可促进药酶对其的降解，又可促进其它药物的药酶的降解作用，长期服用可产生耐受性。有些药物能抑制药酶的活性，从而延缓药物的降解，长期应用可产生积蓄中毒。（四）排泄：主要通过肾脏。此外还有肺、胆汁、乳汁、唾液腺、支气管腺、汗腺、肠道等。1、肾脏排泄包括肾小球滤过和肾小管排泌。肾小球滤孔约600Å，分子量＜65000均可通过。肾小管排泌是主动转运过程，需要载体，肾小管上皮细胞具有两类转运系统（两种载体）：有机酸转运系统，转运有机酸药物；有机碱转运系统，转运有机碱药物。有饱和现象，对同一转运系统有竞争性抑制。肾小管上皮细胞膜也具类脂结构，药物可通过脂溶扩散从肾小管重吸收回到血液中去，肾小管重吸收的主要是未离解的脂溶性药物，改变尿液pH可影响药物的离解度，能显著影响弱酸性或弱碱性药物在肾小管的重吸收；相反，增加弱酸性药物的离解度，可减少其在肾小管的重吸收，加速其排泄率。故弱酸性药物中毒时，宜用碳酸氢钠碱化尿液，加速毒物排出。肾功能不全者慎用或禁用主要经肾排泄的药物。2、从胆汁排泄的药物，除需具有一定的化学结构外，分子量要超过300才可以。分子量超过5000的大分子或蛋白质很难从胆汁排出。药物从肝细胞向胆汁的转运是主动转运过程，需有载体，有饱和现象。肝细胞至少有三个转运系统：有机酸类转运、有机碱类转运和中性化合物转运。属同一转运系统的药物，有竞争性抑制。药物由胆汁排入十二指肠后，有些从粪便排出，有些可被肠上皮细胞吸收入血液，形成“肝-肠循环”。3、某些药物可从乳汁排泄，可能引起乳儿中毒。4、某些挥发性药物可从肺排泄。5、有些药物可从支气管排泄。6、有些可从汗腺排泄。二、蓄积作用与半衰期概念：（一）蓄积作用：药物的吸收大于消除、多次给药时达到有效血浓度，称为蓄积。过多蓄积药物出现蓄积中毒。肝、肾功能不全者，更易发生蓄积中毒，用药时应注意。（二）半衰期：血中药物的最高浓度下降一半所需时间称为半衰期，常用t1/2表示。半衰期与体内排泄量有密切关系。影响药物作用的因素：一、机体方面的因素：（一）年龄和体重：老年人由于器官功能及代偿适应能力逐渐衰退，用药量应减为成人量的3/4。小儿剂量多按体重计算。（二）性别：男女生理机能不同，对药物反应也不同。（三）个体差异：在年龄、性别、体重、营养、生活条件等相同情况下，不同个体仍可出现对药物反应的量与质的差异，称为个体差异。有三种情况：1、高敏性：个别病人对于某种药物的作用特别敏感，用较小的剂量就可产生较明显的药理作用，称为高敏性。2、先天耐受性：少数病人对某种药物的敏感性很低，用一般常用量无效，用到中毒量也不出现中毒症状，称为先天性耐受性。重复应用某些药物后，机体对这些药物的敏感性逐渐降低，称为后天性耐受性。病原体对药物的敏感性逐渐降低，称为耐药性（或抗药性）。3、特异（体）质：过敏体质（可产生过敏反应）或遗传性生化缺陷病者在服用某些药物时，可产生某些特殊的反应，称为特异质反应。（四）病理状态：可使机体的机能状态改变，从而影响药物的作用。（五）精神因素：病人的精神状态对药物的疗效有很大影响，须足够重视。二、药物方面的因素：（一）药物的结构：是决定药物理化性质的物质基础，化学结构的改变，能影响药物的作用及体内过程。（二）药物的剂量：过小的剂量在体内不能引起明显的药理作用，称为“无效量”。达到出现疗效的最小剂量，称为“最小有效量”。接近中毒的剂量称为“极量”。开始出中毒症状的剂量，称为“最小中毒量”。最小有效量与最小中毒量之间的范围，称为治疗安全范围。安全范围愈大，用药就愈安全。最小有效量和极量间，可产生治疗效果而又不易中毒的剂量，称为“治疗量”。临床上为使治疗效果明显而又安全，在治疗量中采取比最小有效量大些，比极量小一些，疗效显著的那部分剂量，称为“常用量”。引起半数动物有效的剂量，称为半数有效量（ED50），值越大疗效越弱。引起半数动物死亡的剂量，称为半数致死量（LD50），值越大毒性越小。半数致死量与半数有效量之比，称为治疗指数（或安全系数）。三、给药方面的因素：（一）给药途径：给药途径不同，可影响药物吸收的速度和量及作用快慢与强弱，有的甚至产生完全不同的作用。（二）给药次数和间隔时间：多数药物可按半衰期长短来给药，通常给药间隔时间约为一个半衰期。（三）配伍用药：两种或两种以上药物合用称为配伍用药。配合用药后疗效增强或毒性增强的称为协同作用。协同效果等于各药作用相加总和的称为相加作用；如协同效果大于各药相加总和的称为