三类新药--复方烟酸缓释片全套申报资料

三类新药--复方烟酸缓释片全套申报资料复方烟酸缓释片药品名称一、新药名称：正式品名：复方烟酸缓释片英文名：CompoundNiacinSustained-releaseTablets汉语拼音：FufangYansuanHuanshiPian本品主要成分为烟酸和洛伐他汀。1、烟酸：通用名：烟酸（Niacin）化学名：nicotinicacid结构式：分子式：C6H5NO2分子量：123.112、洛伐他汀：通用名：洛伐他汀（lovastatin）化学名：(1S)-1()(R*)2-结构式：分子式：C24H36O5分子量：404.55二、命名依据：本品为烟酸和洛伐他汀的复方制剂，根据《中国药品通用名称命名原则》，药物制剂药名在前，剂型名称在后，确定本品名称为复方烟酸缓释片。《中国药品通用名称》中，烟酸英文名称为Niacin。又由于本品为复方烟酸缓释片，因此英文名称可确定为CompoundNiacinExtended-releaseTablets。其汉语拼音名称为FufangYansuanHuanshiPian。参考文献：1、《中国药品通用名称》复方烟酸缓释片证明性文件目录1、北京*****技术有限公司营业执照。2、相关专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。3、直接接触药品的包装材料和容器的《药品包装材料和容器注册证》：高密度聚乙烯瓶。4、原料药来源发票、质量标准及生产企业等证明性文件复方烟酸缓释片相关专利情况及其权属状态说明及对他人的专利不构成侵权的保证书烟酸和洛伐他汀在我国已经上市，两者作为原料药及其作为疾病治疗药物在我国均不涉及专利问题。我们检索了国内外专利，该制剂在国外有专利：AU752673、AU8680198、BR9815548、EP1017390(WO9906035)、JP2001511444T、NO20000439。专利名称为：CombinationsofHMG-CoAreductaseinhibitorsandnicotinicacidcompoundsandmethodsfortreatinghyperlipidemiaonceadayatnight。专利权属为美国KosPharmaceuticals公司。未发现该复方制剂烟酸缓释和洛伐他汀片在国内的专利，因此我公司研究和开发此产品不涉及专利侵权问题。经检索，国外公司未就在中国申请相关专利。本公司保证：我单位所申报注册的复方烟酸缓释片对他人专利不构成侵权。保证单位（盖章）：法定代表人（签名）：年月日复方烟酸缓释片立题目的与依据一、立题的目的和依据高脂血症是指血清中胆固醇(TC)、甘油三酸酯(TG)和(或)低密度脂蛋白(LDL)过高和(或)血清高密度脂蛋白(HDL)过低的一种全身脂代谢异常。近年来，无论在西方国家还是东方国家，心血管疾病作为严重危害人类健康的一类疾病，发病率和死亡率都呈明显上升态势，据世界卫生组织统计，全世界每年大约有1500万人死于心脑血管疾病。在我国，心脑血管疾病发生率高达8％，死亡率接近总死亡率的50％，平均每20分钟就有一人因心脑血管疾病而死亡。心脑血管疾病主要源于动脉粥样硬化，而80％以上的动脉粥样硬化由高脂血症造成。据调查，15-69岁作过血脂检查的人群中，高脂血症者占40%。过去医药界防治心血管疾病侧重在降压药的使用上，先后发明了不少有效的降压药。但是随着医药科学的不断发展，人们认识到高血脂是发生冠心病及高血压的主要危险因素。高脂血症初期多数没有临床症状，该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高脂血症密切相关。大量研究资料表明，高脂血症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。此外，高脂血症也是促进高血压、糖耐量异常、糖尿病的一个重要危险因素。高脂血症还可导致脂肪肝、肝硬化、胆石症、胰腺炎、眼底出血、失明、周围血管疾病、跛行、高尿酸血症。有些原发性和家族性高脂血症患者还可出现腱状、结节状、掌平面及眼眶周围黄色瘤、青年角膜弓等。20多年以来，通过冠心病二级和一级预防的诸多临床试验已经证实，降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)能够显著降低心血管病发病率、病死率及总死亡率。而近年来，相继开发上市的新型他汀类调脂药物，能够有效的降低血清低密度脂蛋白(LDL-C)血胆固醇，从1994年以来，相继发表了5项具有里程碑意义的大规模临床研究(4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexsCAPS)，其结果都一致证实：应用他汀类降脂药物能明显降低血浆胆固醇(主要是LDL－C)水平，同时能显著降低冠心病人群和非冠心病人群中冠脉事件发生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL－C已成为冠心病防治的重要措施之一。他汀类调血脂药物为一类很有前途的药物,洛伐他汀(Lovastatin)就是其中之一,已被列为我国国家基本药物，是一种HMG-CoA还原酶抑制剂,它的作用特点:(1)阻止内源性胆固醇的合成。降低血液中低密度、极低密度和中密度脂蛋白(LDL、VLDL、TDL)。(2)能轻度升高高密度脂蛋白(HDL),副作用少而轻。临床上主要用于杂合性家族性高胆固醇血症,严重原发性高胆固醇血症,轻型原发性高胆固醇血症等。烟酸是一种水溶性维生素，在体内转化为烟酰胺后，发挥药理作用，后者是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖无分解的过程。烟酸还可降低辅酶A的利用；通过抑制密度蛋白的合成而影响胆固醇的合成，大剂量尚可降低血清胆固醇及甘油三酯的浓度，且有周围血管扩张作用。NiacinExtended-releaseandLovastatinTablets为国外开发上市的第一个复方降脂药物，由洛伐他汀和缓释烟酸组成。从其国外已有的临床试验结果来看，其降脂效果非常好，优于两种组成药物的任何一种，而副作用并未增加。二、国内外有关该品开发上市销售现状NiacinExtended-releaseandLovastatinTablets为美国KosPharmaceuticals公司开发上市的复方降脂药物。于2001年12月17日首先在FDA获得批准。商品名为AdvicorTM，上市剂型为烟酸/洛伐他汀片剂500mg/20mg、750mg/20mg、1000mg/20mg。尚未见在中国生产或进口。三、国内外有关该品研究状况1、药理毒理学研究因为烟酸和洛伐他汀的各自的作用，本品能降低LDL-C，TC和TG，升高HDL-C。1％烟酸溶液饮水中长期给予小鼠，未发现致癌作用。该小鼠剂量是人剂量（3000mg/天）的6～8倍（按mg/m2计算）。在Ames试验中，烟酸呈阴性。未进行生殖力损害试验。在21个月的洛伐他汀致癌试验中，给药500mg/kg/天的雌雄小鼠肝细胞腺瘤和腺癌的发生相关率有明显上升，这一剂量的血药浓度相当于推荐摄入洛伐他汀最高剂量的3～4倍（药物暴露量以血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性而定）。在20～100mg/kg/天剂量下未见有肿瘤发生率上升，该剂量相当于人摄入剂量的0.3～2倍。在雌鼠中发现肺部腺瘤的机率明显上升，剂量约是人的4倍。小鼠胃中非腺体粘膜层起始暴露剂量是人的1～2倍，其乳头状瘤机率上升，腺体粘膜层不受影响。人胃中只有腺体粘膜层。在大鼠的24个月致癌试验中，肝细胞腺瘤与剂量有明显关系。雄性大鼠药物暴露量（5、30、180mg/kg/天）约是人（80mg/天）的2~7倍。在其它HMG-CoA还原酶抑制剂作用下，大鼠易患甲状腺瘤。化学结构与洛伐他汀相近的药物给予小鼠共72周，剂量为25、100和400mg/kg体重。其血药浓度分别是人口服40mg后平均血药浓度的3、15、33倍。肝脏发生率高剂量雌性、中高剂量雄性小鼠中明显高，在雄性中达95％。肝腺瘤在中高剂量雄性及雌性中明显发生。药物作用也使中高剂量雄性和雌性的肺瘤率明显提高。啮齿类动物眼睛腺体瘤样发生率高剂量大鼠明显高于对照。在微生物诱变试验中未观察到明显得诱变证据，使用的方法为在或不在鼠肝代谢激活的突变沙门氏菌属。此外，体外大鼠肝细胞、V-79乳腺细胞碱液冲洗法、体外CHO细胞液体诱变法或体内小鼠骨髓染色体突变法均为观察到基因损害发生。药物相关的睾丸萎缩、降低精子发生率、精细胞变形和巨细胞形成，可在20mg/kg/天的犬试验中观察到。同期另外一个药也观察到同样现象。在洛伐他汀大鼠给予洛伐他汀试验中未发现药物对生育能力有影响。然而在相似药物研究中发现，给药25mg/kg/天34周的雄性大鼠生育能力下降。大鼠给予同样的还原酶抑制剂180mg/kg/天，生精子管圆形变化，这些结果的临床意义不明。在犬的剂量依赖性实验中（60mg/kg/天），洛伐他汀对视神经系统有损害，这个剂量下的平均血药浓度水平约是人最高推荐剂量的30倍。前庭耳蜗的Wallerian样损伤及视黄醛神经节细胞染色体溶解亦在犬实验中出现，该犬用药180mg/kg/天共14周，该剂量下的平均血药浓度与60mg/kg/天相近。以周边导管出血和水肿、单核细胞浸润周边血管空间、周边血管肌红蛋白沉积和小血管坏死为特征的中枢神经系统导管损伤在180mg/kg/天的犬实验中出现，该剂量相当于人每天摄入80mg时血药浓度的30倍。同样的视神经和中枢神经系统损伤在该期其它药物实验中亦出现。犬每天服80mg/kg持续11－28周和每天60mg/kg持续1年都会出现白内障。本品是一种联合治疗药物，不适合于初始治疗。服用降脂药物应考虑多种因素干扰特别是高脂血症引起的动脉粥氧硬化。初始治疗一般用单种药物伴随控制高脂肪、高胆固醇饮食和其它不适当的无药理学措施。本品适用于原发性高脂血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型血脂异常（FredericksonⅡa和Ⅱb型）。洛伐他汀治疗后病人附加烟酸治疗能进一步降低TG和升高HDL。烟酸治疗后病人附加洛伐他汀治疗能进一步降低LDL。通常缓释烟酸的开始推荐剂量是每天500mg。为了减少副作用的范围和程度，缓释烟酸剂量应逐步增加但每4周一般不超过500mg，直到每天最大剂量为2000mg。病人在已经接受了稳定的缓释烟酸剂量后可以直接转换等剂量烟酸的本品。通常洛伐他汀的开始推荐剂量是20mg每天。剂量调节必须在4周后或更长时间。服用稳定洛伐他汀量的病人的可以同时使用缓释烟酸，并可逐步增加缓释烟酸剂量，在缓释烟酸剂量达到稳定后即可转换成本品。预先服用阿司匹林（使用本品前30分钟）或其它非甾体类消炎药能减少皮肤红疹的频率和轻重。缓慢增加烟酸剂量和避免空腹服用将会减轻红疹、骚痒和胃肠道刺激。等剂量的本品能替代等剂量的缓释烟酸，但不能替代其它改进释放的烟酸制剂（恒速释放和定时释放）或速释（结晶的）烟酸制剂。病人以前使用过除了缓释烟酸的烟酸其它产品，如果开始使用缓释烟酸需按照推荐的缓释烟酸增加方案，随后的剂量将根据病人的个别反应确定。本品在睡前服用，保持低脂饮食，剂量将根据病人具体反应确定。服用本品时不得掰断、碾碎和咀嚼。本品剂量每4周增加不超过每天500mg（根据缓释烟酸成分）。本品最低剂量为500mg/20mg，最大推荐剂量为每天不超过2000mg/40mg。一旦本品治疗被中断（7天），重新用药须从本品最低剂量开始。2、不良反应服用本品最常见的不良反应为脸红，通常还伴有眩晕或晕厥、心动过速、心悸、呼吸短促、出汗、冷颤和/或水肿。对烟酸、洛伐他汀及药物组成过敏的病人，肝功能障碍或有不明血清转氨酶升高、胃溃疡或出血病人不得使用本品。因为洛伐他汀等HMG-CoA还原酶抑制剂会减少胆固醇及其它胆固醇生物合成途径的产物，因此怀孕或哺乳期妇女禁止使用本品。怀孕期妇女服用本品对胎儿可能有影响。育龄期妇女只有在肯定不考虑怀孕时才使用本品。服用该药时病人一旦怀孕，本品须立即停止使用，且须告之病人对胎儿潜在的危险。3、药物相互作用烟酸抗高血压药物治疗：烟酸加强神经节阻断剂作用和扩