人工合成抗菌药2008

第44章人工合成抗菌药Chapter44SynthesizedAntibacterialDrugs山西医科大学药理教研室张轩萍人工合成的抗菌药SynthesizedAntibacterialDrugs喹诺酮类quinolones磺胺类sulfonamides甲氧苄啶trimethoprim硝基呋喃类nitrofurans硝咪唑类nitramisolesquinolones1.抗菌谱广2.抗菌力强3.口服吸收好4.组织浓度高5.不良反应较少6.与其他常用抗菌药无交叉耐药性quinolones第一代喹诺酮类萘啶酸nalidixicacid第二代喹诺酮类吡哌酸pipemidicacidfluoroquinolones老三代（1980年代）诺氟沙星norfloxacin氟哌酸环丙沙星ciprofloxacin(环)丙氟哌酸氧氟沙星ofloxacin氟嗪酸奥复星依诺沙星enoxacin氟啶酸培氟沙星pefloxacin甲氟哌酸，培氟沙酸fluoroquinolones新三代（90年代初）三环类左(氧)氟沙星levofloxacin可乐必妥，利复星芦氟沙星rufloxacin8氟类洛美沙星lomefloxacin氟罗沙星fleroxacin多氟沙星，多氟哌酸司氟沙星sparfloxacin司帕沙星fluoroquinolones第四代（1997年后）8甲氧基类加替沙星gatifloxacin莫西沙星moxifloxacin吉米沙星gemifloxacinCommonPropertiesofFluoroquinolones氟喹诺酮类的共性抗菌作用及机制细菌耐药性体内过程临床应用不良反应Fluoroquinolones﹒antibacterialeffects氟喹诺酮类﹒抗菌作用抗菌谱antibacterialspectrum1.大多数需氧G-菌2.铜绿假单胞菌3.需氧G+菌4.厌氧菌5.军团菌、衣原体、支原体6.结核杆菌Fluoroquinolones﹒antibacterialeffects氟喹诺酮类﹒抗菌作用抗菌作用特点杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的2～4倍具有较长的抗菌后效应（postantibacterialeffect,PAE）Fluoroquinolonesantibacterialmechanisms氟喹诺酮类﹒抗菌机制抑制细菌DNA复制Fluoroquinolones﹒antibacterialmechanisms氟喹诺酮类﹒抗菌机制Fluoroquinolones﹒antibacterialmechanisms氟喹诺酮类﹒抗菌机制ABBADNAgyrase革兰阴性菌TopoisomeraseIV革兰阳性菌CCEETargets正超螺旋革兰阴性菌ABBAABBAABBA切口前链后移正超螺旋封口负超螺旋正超螺旋ABBA革兰阳性菌CCEECCEECCEECCEEFluoroquinolones﹒antibacterialmechanisms氟喹诺酮类﹒抗菌机制GravesPR,KwiekJJ,FaddenP,etal.Discoveryofnoveltargetsofquinolonedrugsinthehumanpurinebindingproteome.MolPharmacol,2002;62(6):1364DoughertyTJ,BeaulieuD,BarrettJF.Novelquinolonesandtheimpactonresistance.DrugDiscovToday,2001,6(2):529诱导DNA错误复制诱导产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶Fluoroquinolones﹒antibacterialmechanisms氟喹诺酮类﹒抗菌机制抑制细菌DNA复制抑制DNA回旋酶抑制拓扑异构酶IVFluoroquinolones﹒resistance氟喹诺酮类﹒耐药性耐药机制染色体突变靶酶突变特异孔蛋白表达减少外排泵蛋白表达增多Fluoroquinolones﹒Newresistancemechanism氟喹诺酮类﹒新耐药机制PatriceNordmannandLaurentPoirel.Emergenceofplasmid-mediatedresistancetoquinolonesinEnterobac-teriaceae.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2005;56:463–469质粒介导耐药性的蔓延properties﹒resistance共性﹒耐药性耐药机制靶酶突变特异孔蛋白表达减少外排泵蛋白表达增多质粒介导耐药性的蔓延Fluoroquinolones﹒pharmacokinetics氟喹诺酮类﹒体内过程吸收absorption分布distribution消除eliminationFluoroquinolones﹒clinicaluses氟喹诺酮类﹒临床应用1.泌尿生殖系统感染：肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染细菌性前列腺炎淋菌性和非淋菌性尿道炎、宫颈炎单纯性下尿路感染Fluoroquinolones﹒clinicaluses氟喹诺酮类﹒临床应用2.呼吸道感染：肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等G-杆菌所致的下呼吸道感染肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区获得性肺炎Fluoroquinolones﹒clinicaluses氟喹诺酮类﹒临床应用3.消化道感染：伤寒沙门菌感染，成人中首选志贺菌属肠道感染霍乱4.腹腔、盆腔及胆道感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用Fluoroquinolones﹒clinicaluses氟喹诺酮类﹒临床应用5.中枢感染（化脓性脑膜炎）6.耐药结核杆菌感染（部分品种可作为二线药，与其他药物联合应用）Fluoroquinolones﹒adversereactions氟喹诺酮类﹒不良反应1.胃肠反应：较常见2.中枢神经系统反应：大量时出现3.过敏反应：皮疹、药热，光敏性皮炎(司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星较常见)Fluoroquinolones﹒adversereactions氟喹诺酮类﹒不良反应4.软骨损害5.其他肝、肾损害心脏毒性眼毒性肌踺炎常用的氟喹诺酮类药物Norfloxacin（诺氟沙星，氟哌酸）Ciprofloxacin（环丙沙星，丙氟哌酸）Ofloxacin（氧氟沙星，奥沙星，泰利必妥，氟嗪酸）Levofloxacin（左氧氟沙星，可乐必妥）Sparfloxacin（司氟沙星，司帕沙星）Gatifloxacin（加替沙星）磺胺类sulfonamidesGerhardDomagk分类及常用药全身应用的磺胺类局部应用的磺胺类全身应用的磺胺类分类半衰期常用药短效2～4h磺胺异噁唑sulfafurazole,SIZ磺胺二甲嘧啶sulfadimidine中效6～12h磺胺嘧啶sulfadiazine,SD磺胺甲噁唑sulfamethoxazole,SMZ长效150～200h磺胺多辛sulfadoxine,SMD局部应用的磺胺类应用常用药肠道感染柳氮磺吡啶sulfasalazine,SASP烧伤/大面积创伤磺胺米隆sulfamylon,SML磺胺嘧啶银sulfadiazinesilver眼科用药磺胺醋酰sulfacetamide，SASulfonamides·antibacterialeffects磺胺类·抗菌作用抗菌谱antibacterialspectrum1.G+、G-球菌2.G-杆菌3.衣原体4.疟原虫5.卡氏肺孢子虫6.弓形虫滋养体但对支原体、立克次体、螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长Sulfonamides·antibacterialmechanism磺胺类·抗菌机制干扰细菌叶酸代谢抑制二氢蝶酸合酶(二氢叶酸合成酶)Sulfonamides·antibacterialmechanism磺胺类·抗菌机制细菌的叶酸代谢pteridine+PABAtetrahydrofolicacidglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamidespteridine+PABAtetrahydrofolicacidglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamidesglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamides二氢蝶酸合酶二氢叶酸还原酶Sulfonamides·antibacterialmechanism磺胺类·抗菌机制Sulfonamides·antibacterialmechanism磺胺类·抗菌机制pteridine+PABAtetrahydrofolicacidglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamidespteridine+PABAtetrahydrofolicacidglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamidesglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamides二氢蝶酸合酶二氢叶酸还原酶sulfonamidesSulfonamides·resistance磺胺类·耐药性耐药机制：靶位/靶酶的突变药物渗入较少代谢发生改变产生大量PABA对抗药物直接利用外源性叶酸Sulfonamides·clinicaluses磺胺类·临床应用敏感菌的轻、中度感染流行性脑脊髓膜炎（SD）泌尿系统感染（SIZ/SMZ）消化道感染(SD/SMZ)呼吸系统感染：轻度的扁桃体炎，咽炎(SMZ/SD)Sulfonamides·adversereactions磺胺类·不良反应常见：中枢神经系统反应胃肠反应过敏反应Sulfonamides·adversereactions磺胺类·不良反应少见但严重：泌尿系损害：SD较明显，其次SMZ预防措施：碱化尿液，合用等量NaHCO3多饮水，使尿量≥1.5Ｌ/24ｈ服药超过1周者，应定期检查尿常规Sulfonamides·adversereactions磺胺类·不良反应少见但严重：血液、造血系统损害肝损害核黄疸新生儿、早产儿其他人工合成抗菌药甲氧苄啶trimethoprim，TMP硝基呋喃类nitrofurans硝咪唑类nitramisoles甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶trimethoprim,TMP）pteridine+PABAtetrahydrofolicacidglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamidespteridine+PABAtetrahydrofolicacidglutaminateblockbytrimethoprimNADPHNADPdihydrofolicaciddihydrofpteroicacidblockbysulfonamidesglutaminateblockbytrimethoprimNAD