智能生物医用高分子材料

第七章生物医用材料概述生物医用高分子材料纳米生物医用材料124内容提纲智能生物医用高分子材料13概述生物医用材料（BiomedicalMaterials），是指“以医疗为目的，用于与组织接触以形成功能的无生命的材料”。另有定义是：具有天然器官组织的功能或天然器官部分功能的材料。生物医用材料要与生理环境联系，生物医用材料可源自天然，更可采用合成材料如合成高分子生物医用材料。生物医用材料定义生物高分子材料与生物环境的相互作用（1）分子水平不同类型的高分子材料包括降解和非降解高分子材料及生物活性高分子材料，均已用于生物环境,它们与环境的相互作用可从构造的不同水平考虑。分子水平反应和分子间相互作用很重要例如:阴离子和中性高分子材料会和人血清中的白蛋白和球蛋白形成配合物，这些非特异相互作用是基于氢键、静电和疏水相互作用。如何抑制非特异相互作用，赋予生物医用材料特异相互作用(配体-受体等)，是调控其功能,产生所期望细胞应答的关键。生物医用材料在生物体内会产生化学反应，如水解、氧化及与生物分子偶联。（2）细胞水平聚合物不能经扩散透过细胞膜，根据电荷及其分布、分子量、疏水性、构象和立体规整性，聚合物可与细胞膜(主要是磷脂)结合。细胞通过胞吞作用摄取聚合物。6（3）整个物体进入血流中的聚合物会通过毛细血管壁以两种方式从区室清除。一是同胞吞作用为RES的上皮细胞接纳,然后经胞吞囊泡通过这些细胞,通过胞吐作用进入血流;二是聚合物可能经细胞间隙进入组织细胞周围的间隙。1.对于人体组织无刺激性，无毒副作用，无致癌性。2.接触人体各种体液（唾液、淋巴液、血液）时，应有良好的耐蚀性。唾液、血液、间质液都是以Cl-、Na+、K+离子为主的电解质溶液，生物医用材料在这种溶液中应不发生反应、腐蚀和变质。玻璃钢人工颅盖骨高分子与钛合金人造髋骨对生物医用材料的要求3.具有必要的强度、耐磨性和耐疲劳性能。如髋关节在静止状态承受体重的二分之一，水平步行时承受的重量为静止时的3.3倍，而跑步时则为4倍以上。此外,每步行一公里大约活动1000次，按照一般的生活情况,每年大约承受1×106-3×106次重复负荷的作用。4.与生物体组织、与血液有相容性不会引起凝血，与软硬组织有良好的粘接性，不会产生吸收物和沉淀物。–按应用性质分类：心血管材料硬组织材料软组织材料血液代用材料分离、过滤、透析膜材料生物高分子材料分类心血管材料硬组织材料软组织材料血液代用材料膜材料–按生物医用材料使用要求分类：非植入性材料和制品植入性材料和制品血液接触材料和制品降解和可吸收性材料和制品–按生物医用材料的性质分类：天然生物材料合成生物材料医用金属材料无机非金属材料高分子材料–按生物医用材料的来源分类：人体自身组织同种器官与组织异种同类器官与组织天然生物材料提取和改性合成材料无机陶瓷材料高分子材料天然材料生物医用高分子材料天然生物材料1）I型胶原来源：哺乳动物体内结缔组织，构成人体约30%的蛋白质，共14种，I型最丰富且性能优良。结构：三股螺旋多肽，每一个链有1050个氨基酸，一级结构富有脯氨酸和羟脯氨酸，第三个总是甘氨酸，结构有序。胶原结构示意图规整的螺旋结构--免疫原性温和;体外可形成较大的有序结构--强度良好的纤维;物理或化学交联--提高强度且延长了降解时间；可提供细胞生长、分化、增殖、代谢的一个结合位点性能：用途：胶原分子可以作为组织修复的支架材料;可作为药物控释载体①成纤维细胞在胶原上生长时，代谢和形态与其在体内生长极为相似.②Yannas等人首先用胶原--硫酸软骨素多孔交联的支架成功制得人工皮肤，能治疗严重烧伤的病人。③作为眼药水的胶原保护层，可防止药物角膜前流失胶原应用举例：*结构：由双糖重复单位聚合成高分子直链的杂多糖，一般包括一个醛酸部分（己糖醛酸）和一个胺基糖部分（N-乙酰氨基己糖),主要成分为透明质酸。2)氨基葡聚糖*来源：植物中易于进行化学修饰，无免疫原性，不产生炎症或免疫排斥反应，但强度和稳定性较差。①组织修复材料（尚有争论）②医疗装置（较硬的骨架）*性能：*用途：3）壳聚糖(chitosan)*来源：节足动物的甲壳和细菌细胞壁中，产量丰富，价格低廉*结构：以ß-1，4键合的多糖，氨基带有正电荷*性能：⑴无免疫原性--很好的植入材料⑵可进行化学修饰--强度不同的纤维材料⑶可进行交联--凝胶材料⑷利用带电性能可以调控物理和化学性质*用途：(1)药物释放包埋材(2)膜屏蔽材料(3)接触镜(4)细胞培养抗凝剂及血液抗凝剂*来源：由微生物制成，分子量由一万到十几万，研究最多的是聚ß-羟基丁酸酯（PHB）*结构：COCH2CHCH3On*性能：–均聚物高度结晶性、脆、憎水性–低毒、可在体内降解成D-3羟基丁酸（人体血液成分）–可进行共聚改性4）聚羟基烷基酸酯(polyhydroxyalkanoates)*用途：⒈药物控释⒉缝合线⒊人工皮肤*举例：聚羟基丁酸与30%羟基戊酸共聚，商品名为:Biopol.材料由原来的高结晶度、脆、憎水，变为结晶度低、柔顺、易于加工的医用材料.1)羧甲基纤维素钠(Sodiumcarboxymethylcellulose,SCMC)来源:纤维素的羟基羧甲基醚化的产物人工半合成生物可降解材料结构:OHOOHOHHHHCH2OCH2COONaHOHOHCH2OCH2COONaORHHOHORn性质:阴离子型高分子电解质,溶于水成粘稠溶液,加热会成果冻.用途:常与明胶配合作复合囊材(1-5g/LSCMS和30g/L明胶按体积比2:1混合),用于口服肠道靶向药剂.2）邻苯二甲酸醋酸纤维素(Celluloseacetatephthalate,CAP)结构：来源:纤维素部分羟基乙酸酯化,再用邻苯二甲酸酯化HOORORHHHCH2ORHOHOHCH2OR1ORHHOHORnR：CH3COR1：CCOOHO性质:强酸中不溶解，可溶于pH6的水溶液，分子中含有游离羧基，其相对含量决定其水溶液的pH值及能溶解CAP的溶液最低pH。用途：可单独作为囊材使用，用量一般在30g/L，也可以与明胶配合使用。3）甲基、乙基纤维素（MC、EC）结构：OHOORORHHHCH2ORHOHOHCH2ORORHHHORnR：HCH3CH2CH3n:Polymerdegree性质：化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解。用途：适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性药物不适合。4）羟丙甲纤维素(HPMC)：结构：OHOORORHHHCH2ORHOHOHCH2ORORHHHORnR：HCH3CH2CH(OH)CH3n:Polymerdegree性质：稳定性高，能长期储存，有表面活性，能溶于冷水成为黏性胶体溶液用途：⒈药物赋型剂和包衣⒉微囊和微球及纳米粒的载体合成生物降解材料1）聚羟基乙酸均聚物合成方程式:OCH2COnOOOOOCH2COnSn(Oct)2orZnCl2degradationHOCH2COOH结构式:特点:⑴结晶性高,40%-50%结晶度⑵熔点高,225℃⑶不溶于有机溶剂,只溶于六氟异丙醇强溶剂中用途:⑴可做内植骨钉,如商品名为Biofix的产品.⑵可做缝线,如商品名为Dexon的产品(3)因结晶度高,难溶性,均聚物不适合做药物控释载体2）聚乳酸均聚物合成方程式:OCH2COnCH3OOOOH3CCH3Sn(Oct)2orZnCl2degradationHOCH2COOHOCH2COnCH3CH3结构式:PLA有两种光学异构体，可形成四种不同构型的聚合物：D-PLA；L-PLA；DL-PLA（外消旋）；DL-PLA（内消旋）特点:半结晶聚合物，熔点：185ºC，强度高，降解吸收时间长（3~3.5年），适用于承载装置，制作内植骨固定装置。无定形聚合物，Tg约为65ºC，降解和吸收速度较快（3～6月），主要作药物控释载体和软组织修复材料。L-PLA：DL-PLA：用途：⒈胰岛素的聚乳酸双层缓释片⒉庆大霉素的聚乳酸圆柱体⒊激素左炔诺酮的空心聚乳酸纤维剂等3）聚羟基乙酸和聚乳酸的改性二嵌段共聚物：PEG-PGA；PEG-PLA三嵌段共聚物：PGA-PEG-PGA；PLA-PEG-PLA亲水性和降解性可调控（1）亲水性共聚物：⒈多肽和蛋白质药物控制释放与血液接触的表面和组织粘合剂⒉智能控释体系用途：（2）聚合物合金可提高产品的力学强度和硬度及抗弯强度用途：作内植骨固定装置如：L-PLA与聚富马酸酯合金（3）自增强复合材料如：PGA纤维增强PGA板，抗弯强度可达到300MPa4）聚己内酯（PCL）结构式：OCH2CH2CH2CH2CH2COn⒈PCL半结晶态聚合物,结晶度约为45%⒉超低玻璃化温度(Tg=-62ºC)和低熔点(Tm=57ºC)⒊良好的药物通透性及热稳定性(分解温度=350ºC)性质:用途:⒈用于可溶蚀的扩散型控释放装置⒉降解吸收时间长，用于长效抗生育制剂⒊可制成微球、微胶囊、膜、纤维棒状及纳米粒子制剂⒋可与PLA、PEG等共聚赋予材料特殊性能5）聚酸酐结构式：RCOCR'OOnR=H,CH2R'=H,CH2性质：⑴高结晶度⑵芳香族聚酸酐是高熔点和难溶解聚合物⑶脂肪族聚酸酐熔点较低，能溶于大多数溶剂：二氯甲烷、氯仿等⑷脂肪族：芳香族=1：1时无定型态⑸共聚后熔点降低且溶解性改善应用：药物控释载体适用于大分子生物活性药物。如：蛋白、多肽和DNA药物6）聚磷腈PRRNn结构式：合成方法：PNPNPNClClClClClCl开环Cat聚合PNClClnRNH2orROH氨基酸(NH2RCOOH)PNR'R'nR'=RNHorRO/NHROOH性质：⒈水解后生成磷酸和铵盐⒉调节不同侧链基团可得到性能不同的药物控释载体如：侧链为温度响应或PH响应的智能型水凝胶药物体用途：可制备环境响应性药物释放装置7）氨基酸类聚合物Ⅰ聚氨基酸Ⅱ假性聚氨基酸Ⅲ氨基酸-非氨基酸共聚物氨基酸类聚合物分为三类：Ⅰ聚氨基酸•优越性：可降解生成简单的α-氨基酸•缺点：成本高，除聚谷氨酸外，其他聚氨基酸难溶于水或常规有机溶剂。热-机械，电-机械和化学-机械之间的能量转换功能和逆相转变。肌肉骨骼的修复装置，眼科装置，机械或电感应式药物控释装置。应用：如：⒈1968年Miganae等人合成了聚谷氨酸纤维（外科缝线）天然多肽序列聚氨基酸。⒉美国Urry公司合成的颉-脯-甘-颉-甘(VPGVG)为重复结构单元的氨基酸，成膜交联后有如下性能：Ⅱ假性聚氨基酸用非酰胺键选择性地取代传统的酰胺键生成类似聚氨基酸的聚合物，如：羧酸酯键、碳酸酯键、脲键等。定义：优势：⒈可明显改善其物理、化学和生物学性能⒉保留了传统聚氨基酸的无毒和生物相容性⒊合成时不需要昂贵的N-羧酸酐，成本大大降低药物控释制剂和骨植入装置，长效控释制剂应用：Ⅲ氨基酸与非氨基酸共聚物•如：PEG-聚天门冬氨酸(由不溶→水溶性胶囊)•PEG-聚赖氨酸(不在脏器中积蓄)优势：改善溶解性、力学性能、亲水性；更具有可修饰性智能生物医用高分子材料模拟生物大分子的协同相互作用，可赋予合成高分子材料智能性，近数十年以来，合成功能高分子，使其以期望的方式响应温度、pH，电场，磁场或其他参数变化，这与生物大分子相似的刺激响应性聚合物即“灵巧”或“智能”高分子材料，与生物医用材料密切相关。1）弹性蛋白弹性蛋白是一种结缔组织蛋白，它赋予细胞外基质强度和韧性。弹性蛋白重复序列简单，这类材料不同于丝或胶原，无溶解度问题。弹性蛋白状多肽在低温下溶于溶液中，呈现无规线团构象。弹性蛋白显示低临界溶解温度(LCST)行为，它在升温时蛋白质形成有序结构，结构本身折叠成β螺旋构象时蛋白质链熵的降低为链中释放水所补偿。弹性蛋白既可以由有机化学制备，亦能由微生物蛋白质表达合成。常以五肽序列缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸(VPGVA)研究弹性蛋白可作为药物释放载体2）丝-弹性蛋白状聚合物丝-弹性蛋白质基聚合物（SELP）是由丝氨基酸序列（甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-丙氨酸-甘氨酸-丝氨酸）和弹性蛋白氨基酸序列（甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸-缬