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制药工业基础知识讲座张雪梅二00六年八月制药工业基础知识一、GMP简介二、制药厂总体规划要求三、化学制药技术简介四、生物制药技术简介五、中药工业化生产六、片剂生产工艺技术七、注射剂生产工艺技术八、医药产业现状与发展趋势一、GMP简介1.1GMP的定义1.2实施GMP的目的1.3GMP认证程序1.1GMP的定义GMP是《药品生产质量管理规范》英文名GoodManufacturingpractices的缩写。它是指从负责指导药品生产质量控制的人员和生产操作者的素质到生产厂房、设施、建筑、设备、仓储、生产过程、质量管理、工艺卫生、包装材料与标签，直至成品的贮存与销售的一整套保证药品质量的管理体系。简言之，GMP的基本点是为了保证药品质量，防止生产中药品的混批、混杂污染和交叉污染。1.2实施GMP的目的是为了保护消费者的利益，保证人们用药的安全有效。同时也是为了保护药品生产企业，强化药品监督管理。GMP使药品生产企业有法可依，有法必依，执行GMP是药品生产企业生存和发展的基础。GMP也使药品监督管理部门对药品生产企业的检查有了依据，监督有法可依。1.3GMP认证程序药品认证:药品关系人命安危，因此药品认证属于安全认证，是一种强制认证。GMP认证机构：国家食品药品监督管理局负责全国药品GMP认证工作；负责对药品GMP检查员的培训、考核和聘任；负责国际药品贸易中药品GMP认证工作。其具体办事机构为国家食品药品监督管理局药品认证管理中心。GMP认证程序：药品GMP的认证程序是按照职责与权限依次进行。认证申请和资料审查→制订现场检查方案→现场检查→检查报告的审核→认证批准二、制药厂总体规划要求2.1厂房选址2.2厂区划分2.3整体布局的原则2.4洁净厂房2.5制药车间空气净化2.6洁净室空调净化措施2.7净化方案2.8制药工艺用水生产技术及设备2.1厂房选址GMP规定,医药工业洁净厂房与市政交通干道之间的距离不宜小于50m。选择厂址时，应考虑环境、供水、能源、交通运输、自然条件、环保、符合城市发展规划、协作条件等等因素。环境:制剂药厂最好选在大气条件良好、空气污染少、无水土污染的地区，尽量避开热闹市区、化工区、风沙区、铁路和公路等污染较多的地区，使药品生产企业所处环境的空气、场地、水质等符合生产要求。供水:水在药品生产中是保证药品质量的关键因素，厂址选择时应靠近水量充沛和水质良好的水源。能源:制药厂生产需要大量的动力和蒸汽。动力由电力提供,蒸汽由燃料产生。因此在选择厂址时，应考虑建在电力供应充足和邻近燃料供应的地点，有利于满足生产负荷、降低生产成本和提高经济效益。2.2厂区划分制药厂主要由以下系统组成：1、主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；2、辅助生产车间（机修车间、仪表车间等）；3、仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；4、动力设施（锅炉房、压缩空气站、变电所、配电房）；5、公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；6、环保设施（污水处理、绿化等）；7、全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼、中心化验室、药物研究所、计量站、动物房、食堂、医院等）8、运输、道路设施（车库、道路等）。规划设计时应把上述管理系统和生产功能划分为行政区、生活区、生产区、辅助区进行布置。要从整体上把握这四个区的功能，分区布置合理，四个区域既不相互影响、人流、物流分开，又要保证相互便于联系，服务以及生产管理。A、下风原则。洁净区、办公区、生活区应放置于该地区主风向的上风处，产生有害气体、粉尘的生产区、辅助生产区应置于下风处。B、方便输送、有利生产的原则。C、物流管线、输变电线路、通讯线路等统筹规划原则。D、因地制宜，结合厂区地形、地貌，并节约用地的原则。E、考虑工厂的发展，使近期建设与远期发展相结合的原则。2.3整体布局的原则F、人、物流分流原则。工厂的人、物流进入或离开厂区，或自一个区（车间）到达另一区（车间），在人、物流非常集中（如上、下班）时会给途经的生产车间造成干扰，因此洁净生产车间区在全厂总图中应放在最上风与最少人、物流的地方。v2.4洁净厂房洁净厂房是对空气洁净度有一定要求的厂房。洁净厂房和其他工业厂房的显著区别在于洁净厂房是有一定洁净度要求的车间。它除了具有一般工业厂房的建筑特点外，还必须满足洁净厂房的要求。制药业与其它行业洁净厂房的区别在于，医药工业洁净厂房是以微粒和微生物两者为控制对象，而电子、航天、精密机械等行业洁净厂房只控制微粒。洁净厂房可以分为洁净生产区、洁净辅助区和洁净动力区三个部分。洁净生产区:是洁净厂房的核心部分，产区内布置有各级别洁净室，通常认为经过吹淋室或气闸室后便进入了洁净生产区。洁净动力区:包括净化空调机房、纯水站、气体净化站、变电站和真空吸尘泵房等。洁净辅助区:包括人净、物净和生活用房及管道技术夹层。其中人净有洗潄间、更换衣鞋及吹淋室；物净有粗净化和精净化两个准备间以及可能的物料通道；生活用房有餐室、休息室、饮水室、杂物和雨具存放室以及洁净厕所等。2.5制药车间空气净化空气洁净度：是指环境中空气含尘（微粒）量多少的程序，含尘浓度高则洁净度低，含尘浓度低则洁净度高。车间环境参数：⑴室内温湿度。我国GMP要求，洁净区一般控制温度为22-24℃，相对湿度为45%-60%，吸湿性强的无菌药物的生产和分装采用局部低湿工作台；控制区一般控制温度在18-28℃，相对湿度为50%-65%。⑵洁净室换气次数。我国GMP一般情况下要求的换气次数:洁净度1万级的为≥25次/h，洁净度10万级的为≥15次/h。垂直层流的100级洁净室，房间断面风速≥0.25m/s；水平层流的100级洁净室，房间断面风速≥0.35m/s。一般情况下尽可能在万级或10万级环境内，用局部层流方式来达到百级的要求。⑶洁净室压力。根据我国《洁净厂房设计规划》规定，洁净室与邻室的压差应不小于4.9Pa，洁净室与室外的压差不应小于9.81Pa。在无菌制剂的作业区内更衣室和洁净走廊，以及具有不同生物洁净等级的无菌操作室，按无菌等级的高低依次相连。彼此相连的房间，按洁净等级应依相差4.9Pa以上压差，压差偏小，根本无法防止强风时产生缝隙渗透或开关门时产生压差变化；压差过大，开门往往比较困难，比较理想的办法是在保持合理压差的同时采用气闸室。⑷青霉素等药品的特殊措施。青霉素类抗生素属于微量也会引起过敏反应的药物，因此规定，青霉素类制剂与非青霉素类制剂操作室不能共用空调系统，以防止交叉污染。2.6洁净室空调净化措施空调措施包括：制冷措施，热、湿处理措施，送风措施。2.7净化方案净化方案可分为全室净化、局部净化、全室净化与局部净化相结合。全室净化：以集中净化空调系统，在整个房间内造成具有相同洁净度环境的净化处理方式，叫全室净化。这种方式适于工艺设备高大，数量很多，且室内要求相同洁净度的场所。但是这种方式投资大、运行管理复杂、建设周期长。局部净化：以净化空调器或局部净化设备（如洁净工作台、棚式垂直层流单元、层流罩等），在一般空调环境中造成局部区域具有一定洁净度级别环境的净化处理方式叫局部净化。这种方式适合于生产批量较小或利用原有厂房进行技术改造的场所。全室净化与局部净化相结合：是目前应用最广的净化处理方式，这是洁净技术发展中产生的净化方式，它既能保证室内具有一定洁净度，又能在局部区域实现高洁净度环境，从而达到既满足生产对高洁净度环境的要求，又节约能源的双重目的。2.8制药工艺用水生产技术及设备制药工业用水分为非工艺用水和工艺用水两大类非工艺用水（自来水或水质较好的进水）：是指主要用于产生蒸汽和冷却、洗涤等的用水。工艺用水：是指药品生产过程中使用的水，包括饮用水、纯化水和注射用水。纯化水：是使用经过滤、吸附预处理的饮用水，采用离子交换法、反渗透法、蒸馏法或其他适宜方法制得的水，未含有任何附加剂。注射用水：是用于制备注射剂的水。纯化水的制备流程注射用水的制备流程注射用水的制备有两种工艺：一是以纯化水为原料经过蒸馏来制备；另一种是以饮用水为原料，经过反渗透、过滤、杀菌等过程来制备。离子交换法制备纯水设备三、化学制药技术简介3.1化学制药技术研究的对象3.2化学药物生产工艺3.3药物工艺路线的评价与选择技术3.4单元反映的次序安排3.5最佳反应条件选择技术3.6催化技术3.1化学制药技术研究对象化学制药技术是研究、设计和选择最安全、经济和最合理的化学合成药物工业生产途径的一门科学，也是研究、选用适宜的中间体和确定最佳、高产的合成路线、工艺原理和工业生产过程，实现制药生产最优化的一门科学。3.2化学药物生产工艺化学药物生产工艺研究分为实验室工艺研究、中试放大研究两个阶段。第一阶段是实验室工艺研究（习称小试工艺研究或小试），包括：考查工艺技术条件、设备与材质的要求、劳动保护、安全生产技术、“三废”防治、综合利用，以及对原辅材料消耗和成本等初步估算。在实验室工艺研究中，要求初步了解各步化学反应规律并不断对所获得的数据进行分析、优化、整理，最后写出实验室工艺研究总结，为中试放大研究做好技术准备。第二阶段为中试放大研究（习称中试放大或中试），是确定药物生产技术的最后一个环节，既把实验室研究中所确定的工艺路线和工艺条件，进行工业化生产的考察、优化，为生产车间的设计、施工安装、“三废”处理和中间体监控，制订各步产物的质量要求和工艺操作规程等提供数据和资料，并在车间试生产若干批号后，制定出生产工艺规程。3.3药物工艺路线的评价与选择技术从理论上讲，一个化学合成药物往往可有多种合成途径，它们各有特点。通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。至于哪条路线更适合当地的情况，进而可以开发成为工业生产上的工艺路线，则必须通过深入细致地综合比较和论证，以选择出最为合理的合成路线，并制订出具体的实验室工艺研究方案。在化学制药工业生产中，必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位，通过工艺路线的设计和选择，以确定一条经济、有效的生产工艺路线。药物合成步骤、操作方法、收率。最佳合成路线：是合成步骤少，操作简便，设备要求低，总收率较高。一般来说，药物或有机化合物的合成方式主要有两种，即直线型合成和汇聚型合成。若将A、B、C、D、E和F连结成化合物ABCDEF，采用直线型合成，那么至少需要经过下列5步反应。总收率是各步反应收率的乘积。假设每步反应收率为90%，则总收率是（0.9）5×100%=59%。如果采用汇聚型方式合成，一个可能的方法是先合成单元ABC和DEF，再将它们结合成ABCDEF：假设每步收率仍为90%，则总收率是（0.9）3×100%=73%因此，要提高总收率，就要减少直线型反应，采用汇聚型方式，先单独制成大致相等的两个部分，然后再把这两个部分连接起来。而且在汇聚合成中，如果偶然损失一个批号的中间体，也不至于影响整个合成过程的进展。总之短路线的合成可使用直线型方式，而长路线合成则以汇聚型方式结合使用直线型方式为佳。3.4单元反应的次序安排在同一条合成路线中，有时其中的某些单元反应的先后顺序可以颠倒，而最后都得到同样的产物。这时，就需要研究单元反应的次序如何安排最为有利。安排不同，所得中间体就不同，反应条件和要求以及收率也不同。从收率角度看，应把收率低的单元放在前头，把收率高的放在后头。在考虑合理安排工序次序的问题时，应尽可能把价格较贵的原料放在最后使用，这样可降低贵重原料的单耗，有利于降低生产成本。最佳的安排要通过实验和生产实践的验证。需要注意，并不是所有单元反应的合成次序都可以交换，有的单元元反应经前后交换后，反而较原工艺路线的情况更差，甚至改变了产品的结构。所以要根据具体情况安排操作工序。3.5最佳反应条件选择技术在设计和选择了较为合理的合成路线后，接下来的工作就是进行生产工艺条件研究。药物的生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合应用。因此，工艺路线中各个化学单元反应的优劣直接影响工艺路线的先进性与可行性。制药工艺要求原料价廉易得，反映时间短，操作简便，收率高，产品纯度高，“三废”污染少，污染物易综合利用或