不同钙结抗药的比较

不同钙结抗药的比较株洲市人民医院岳小东钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义（1）神经细胞的兴奋性（2）神经递质的释放（3）肌肉收缩（包括心肌、平滑肌、骨骼肌）（4）腺体分泌（5）细胞的运动钙通道的类型根椐激活方式的不同分为二类钙通道:(1)受体调控的钙通道(receptoroperatedcalciumchannel，ROC)(2)电压依赖的钙通道（voltagedependentcalciumchannel，VDC）电压依赖的钙通道根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L型（long-lasting）、T型(transient)等，在心血管系统以L—及T—为主。临床常用的钙拮抗药主要是作用于VDC的L型。钙拮抗药定义钙拮抗药：是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物。钙拮抗药目前用于临床的已有30多个品种，形成庞大的钙拮抗药家族。临床应用也从心血管疾病的治疗扩大到其他系统疾病的治疗。由于钙拮抗药化学结构不同，其作用部位和作用方式也各有差异。钙拮抗剂(CCB)目前，钙拮抗剂按照其作用特点和持续时间又可分为三代：第一代钙拮抗剂为短效制剂，其代表药物有硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓等，在现阶段仍是国内最常用的降压药。这类制剂每日需多次服药，一天内可引起血压的很大波动，可引起反射性交感神经兴奋，导致心肌耗氧增加，容易诱发心律失常，不能有效降低心脑血管病的发病率和死亡率。第二代钙拮抗剂为中效制剂，分为两个亚类，A类基本上为第一代钙拮抗剂的缓释、控释制剂，是近10余年来开发的新剂型，其代表药物有硝苯地平控释片、非洛地平缓释片、硝苯地平缓释片等。这些药每日服用1～2次，24小时降压作用平稳，可避免晨起高血压，有利于降低脑血管病的发生率，而且服药后头痛、面红、心悸等副作用也明显减少。B类则为新的化合物，其代表药物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。第三代钙拮抗剂为长效制剂，包括氨氯地平（络活喜）、拉西地平等。研究发现，长效钙拮抗剂作为基本降压药物，可用于伴有缺血性心脏病的高血压病患者。现在，越来越多的患者开始使用长效钙拮抗剂进行降压治疗。常用的钙拮抗剂有两类。二氢吡啶类：硝苯地平缓释片(伲福达)、硝苯地平控释片(拜新同)、非洛地平(波依定)、氨氯地平(络活喜、彼洛平、安内真)。非二氢吡啶类：维拉帕米(异搏定)、地尔硫卓(恬尔心、合贝爽)。3.波依定和络活喜、心痛定相比，有何不同？哪种更好？如何选择？美国食品药品监督管理局(FDA)对药品的谷/峰比值规定：谷/峰比值超过66%才能满足长期降压要求。波依定为30%～50%，络活喜70%，而心痛定低于30%。显然，波依定和心痛定不适宜用作长期降压治疗。5.某老年患者一直用尼群地平，因“中风”住院后，医生让改服尼莫地平，可不可以不换呢？尼群地平和尼莫地平虽同是钙拮抗剂，但作用部位不同。尼莫地平主要扩张脑血管，对中风患者脑功能、认知功能恢复均有好处。尼群地平主要扩张体循环动脉。故应换药。6.长期使用硝苯地平控释片，血中的甘油三酯和胆固醇会升高吗？调查结果显示，此类患者只有约5.9%的血脂受到影响。7.长期服用硝苯地平需要注意哪些问题？硝苯地平属短效钙拮抗剂。它吸收快，血压下降快，会导致反射性心动过速，诱发心肌缺血、急性血管扩张；又因排泄快，需要每日多次服药，不能抑制清晨心血管事件的发病高峰。所以不宜长期服用。从一开始，钙拮抗剂在临床上就被广泛应用于高血压的治疗，但对于使用这些药物的病人，其心、脑血管疾病的发病率和死亡率并未作过长期研究。1995年有两份报道提出短效钙拮抗剂(维拉帕米，地尔硫卓)与其它降压药物(包括利尿剂和β受体阻滞剂)相比，其心肌梗死发生率和死亡率显著增高。由此，开始了对钙拮抗剂治疗高血压安全性的讨论。最近，收缩期高血压欧洲研究组得出结论，在治疗单纯性收缩期高血压的老年病人，使用尼群地平治疗可显著降低心脏并发症及致死性和非致死性中风的发生率。HOT研究显示，使用非洛地平治疗，特别是在并发糖尿病的人群中，当收缩压降压18.67kPa、舒张压低于11.33kPa时，心血管事件的发生率显著降低。但是，研究同时发现收缩压降至17.33kPa，舒张压力为10.67kPa时，并不能带来更多的益处。另外，最近研究发现，高血压并发糖尿病者应用二氢吡啶类钙拮抗剂尼索地平治疗，比应用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)依那普利致死性和非致死性心肌梗死发生率显著为高。正在进行大量钙拮抗剂和其它降血压药物的疗效对照研究，将有助于解决治疗的安全性问题。不同的CCB防治心肌梗死的效果不同。该分析纳入2003年以来CCB与安慰剂在冠心病二级预防方面的5项研究。因有效降压治疗可以减少冠心病事件，根据不同研究中两组收缩压的差别可以推算应该获得的心肌梗死预防效果。如在氨氯地平为主体的3项试验中，实际减少心肌梗死的结果与预测结果相当一致。比如CAMELOT研究，收缩压降低4.8mmHg，预计心肌梗死应减少21%，而实际观察减少了27%，表明氨氯地平在冠心病的防治中具有积极的意义。但该荟萃分析也发现尼索地平、硝苯地平控释片等CCB实际减少心肌梗死的结果与预测结果并不一致，从而说明这些CCB在冠心病二级预防中的积极作用尚待定论2006年《Circulation》杂志上刊登的一篇荟萃分析也证实并非所有CCB都能在降低冠心病事件危险率方面明显获益。该荟萃分析收集了27项试验涉及136124例患者，结果提示某些长效CCB药物在降压治疗的同时并不能带来较显著的冠心病事件的获益（图6）。该分析标注了当前凡涉及CCB的相关研究中发生冠心病事件的风险比，在所有以氨氯地平为主体的研究中，无论血压是否较对照药物降低，其冠心病事件的发生危险均下降或不增加（所有研究均在95%的可信区间内）。而在另外一些长效CCB为主体的研究中未见明显的冠心病事件的获益。如在ACTION，INSIGHT等试验中，与对照药物相比较，无论血压是不变或降低，硝苯地平控释片组冠心病事件的发生危险均增加，并且ACTION，INSIGHT研究处于95%可信区间之外，与“降低血压减少冠心病事件”这一定律不能相符。也正是如此，2006年欧洲心脏病学会《稳定性心绞痛诊治指南》中虽指出CCB抗心绞痛作用与β受体阻滞剂协同，但指南中同时也强调“部分CCB有增加心力衰竭的作用。ACTION研究结果虽证实了长效硝苯地平的安全性，但与安慰剂相比，其对硬终点如降低死亡和心肌梗死发生率方面无显著差异。亚组分析结果显示，基线血压高者可获益，而对基线血压低于140/90mmHg的患者则有不利趋势”，不言而喻地指出稳定性心绞痛患者使用CCB类药物时，应当慎重选择。心脑血管事件多发生于清晨，因为这段时间容易出现血压高峰、血小板聚集、交感神经活性应激性改变。清晨高血压的控制在心脑血管事件的预防中举足轻重，而24小时平稳持久的降压是遏制清晨高血压，避免脑卒中、心肌梗死事件发生的关键。长效CCB24小时稳定持久降压的能力决定其控制清晨血压的疗效。一项研究对多种长效CCB控制清晨血压的能力进行了对照。研究观察了硝苯地平控释片60mg每天1次（n=20）、氨氯地平10mg每天1次（n=20）用药4个月对于清晨血压上升速率的影响。所有患者在治疗前和治疗2个月和4个月后，接受24小时动态血压监测。结果表明，硝苯地平控释片治疗后，清晨收缩压的上升速度没有显著降低，而清晨舒张压的上升速度反而有所增加；而氨氯地平治疗后，清晨收缩压、舒张压的上升速度同时显著降低，也就是说氨氯地平控制清晨高血压优于硝苯地平控释片（图7）。这些差异与不同CCB发挥长效降压的途径不同相关，氨氯地平本身为分子长效制剂，半衰期长达35～50小时，即使偶尔漏服仍可控制第二天的血压，因此其可以有效控制清晨血压。而通过改良制剂成为人工修饰的长效CCB，药物释放、吸收过程中受胃肠道功能与人排泄功能的影响较大，难以24小时持久降压，特别是不能有效控制清晨高血压。钙离子长、短效制剂临床获益的差异已是不言而喻：钙拮抗剂中短效制剂因其起效快，作用时间短，每天需多次给药，加之传导性减弱和负性肌力作用，而逐渐退出降压“主战场”。与此同时，长效CCB因其降压作用强，耐受性好，在临床上得到广泛运用。但不同的长效钙拮抗剂在药代动力学特性、交感神经兴奋程度、血管选择性、对心肌收缩力的影响以及副作用等方面也存在差异，这些差异带来患者的临床获益也是迥然不同。常用钙通道阻滞剂普通型硝苯地平（心痛定）10毫克，3次/日。降压快速、短效。尼莫地平（尼膜同）20毫克，2～3次/日。脑血管扩张作用比硝苯地平强，可用于蜘网膜下腔出血，脑血管痉挛，缺血性脑中风。尼群地平5～10毫克，2～3次/日。有利尿作用，降压作用持久温和。尼卡地平（佩尔地平）20毫克，2次/日。有选择性心血管作用，可使心脏指数升高用于高血压合并心脑病患者。氨氯地平（洛活喜、施慧达）5毫克，1次/日。本药起作用慢，服药后7～8天才出现降压效果。地尔硫卓（合心爽、恬尔心）30毫克，3~4次/日。常用的缓释型钙离子阻滞剂利焕、益心平、拜心同硝苯地平缓释片20毫克，2次/日。非洛地平缓释片（波依定）5～10毫克，1次/日。拉西地平缓释片4～8毫克，1次/日。21%出现踝部水肿。尼膜地平缓释片胶囊40毫克，2次/日。拉西地平缓释片4～8毫克，1次/日。尼卡地平缓释片（佩尔地平缓释片）40毫克，1～2次/日。地尔硫卓缓释片90毫克，1次/日。用于心率快的房颤。维拉帕米异搏定缓释片240毫克，1次/日。常用的控释型钙离子阻滞剂有硝苯地平胃肠道控释片（拜心同）30～60毫克，1次/日。硝苯地平控释片（伲福达，长效心痛治）20毫克，2次/日。1、体位性低血压并非很常见，主要在与其它降血压药物合用时发生，多发生于老年患者。嘱患者用药后变换体位时速度应慢可以减少这种不良反应的发生，必要时降低药物剂量2、心动过速为药物扩血管反射性激活交感神经系统所致。必要时可以与β受体阻滞剂阻滞剂合用以减少其发生，但应该注意的是应避免将非双氢吡啶类的钙拮抗剂与β受体阻滞剂合用，以免加重或诱发对心脏的抑制作用。3、头痛、颜面潮红、多尿为药物的扩血管作用所致，随用药时间的延长症状可以减轻或消失，如症状明显或患者不能耐受，可以换用另一类的降血压药物。4、便秘为药物影响肠道平滑肌钙离子的转运所致，为钙拮抗剂比较常见的副作用，可以同时使用中药缓泻药物以减轻症状，必要时换用其它药物。5、胫前、踝部水肿为钙拮抗剂治疗的常见副作用。临床发现与利尿剂合用时可以减轻或消除水肿症状。6、心动过缓或传导阻滞多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。常在与β受体阻滞剂合用、或存在基础的窦房结、房室结功能障碍时发生，一旦出现应停药或减少用药剂量。对存在窦房结、房室结病变的患者，禁止使用非双氢吡啶类钙拮抗剂。7、抑制心肌收缩力多见于非双氢吡啶类钙拮抗剂。由于钙拮抗剂用于治疗心力衰竭的疗效不肯定，故目前普遍认为对心力衰竭患者，不推荐使用任何钙拮抗剂，除非患者存在难以控制的高血压。8、皮疹和过敏反应发生率很低，出现后应停药。氨氯地平是对血管高度选择性的钙拮抗剂，为缓释剂型，其治疗剂量对心脏收缩力及房室传导作用极微或没有。它吸收慢，生效慢，作用时间长，血浆半衰期为35-50小时。其特点：①作用时间长，每天一次用药即可；②极少出现快速血管扩张的反射性心动过快；③耐受性好；④生物利用度高，剂量间血浓度峰值波动少，血压波动少。主要用于治疗高血压和慢性稳定型心绞痛。可与β受体阻滞剂及/或利尿剂合用。对心力衰竭病人能降低血浆去甲肾上腺素水平，可用于心力衰竭的治疗。1999年比利时报道应用氨氯地平5，每日一次，治疗轻中度高血压6周。停药3天并未发现有血压的显著升高。因此表明，氨氯地平的作用持续时间远大于24。控释硝苯地平：为硝苯地平的控释剂型，口服利用度为55%-65%，服用2小时后血浆浓度升高，6小最大血药浓度。其特点：①口服降压可维持24小时，每日一次用药即可