2012作用于内脏系统药物

•?reduceCHF-associatedmorbidityandmortalityrates•?mayhaveamorefavorableeffectonqualityoflife第二十三章肾素-血管紧张素系统药理（Renin–angiotensinsystem,RAS）肾素－血管紧张素系统药理一、肾素－血管紧张素系统及意义（了解）二、肾素－血管紧张素系统阻断药1、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）①共性（掌握）②常用的ACEI（熟悉）2、AT1-R阻断剂①作用特点及应用（掌握）②常用药（熟悉）血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ肾素－血管紧张素系统血管紧张素转换酶（ACE）AT1受体AT2受体1.血管收缩→外周阻力↑2.Ald释放→水钠潴留3.促生长增殖→心血管重构1.与胎儿发育有关2.激活NOS3.部分对抗AT1的促增殖作用肾素局部组织RAS（localtissueRAS）部位：心肌、血管、肝、肾、血管、粘膜等AngIAngII自分泌、旁分泌等方式发挥作用。心血管组织中的RAS在高血压、心血管重构、动脉粥样硬化等发生发展过程中起重要作用。糜酶、ACEFormationofangiotensinsI-IVfromtheN-terminaloftheprecursorproteinangiotensinogenThejuxtaglomerularapparatusReninrelease交感神经（球旁细胞β1）肾内压力感受器（85mmHg）致密斑（尿Na+）扩血管药物与ACEI等肾素释放的影响因素Figure22.4Controlofreninreleaseandformation,andactionofangiotensinII.Sitesofactionofdrugsthatinhibitthecascadeareshown.ACE,angiotensin-convertingenzyme;AT1,angiotensinIIreceptorsubtype1.InhibitorsoftheRAS.ACE-I,angiotensin-convertingenzymeinhibitor;ARB,angiotensinreceptorblocker;DRI,directrenininhibitor.ClinicalinterestfocusesondevelopinginhibitorsoftheRAS.ThreetypesofinhibitorsareutilizedtherapeuticallyACEinhibitors(ACEIs)Angiotensinreceptorblockers(ARBs)Directrenininhibitors(DRIs)第二节血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensinconvertingenzymeinhibitor，ACEI)History•BothropsJararaca,巴西洞蛇,蝮蛇•captopril,1981血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)上市的ACEI至少有17种，是治疗HBP、CHF等心血管疾病的重要药物。卡托普利（Captopril）是人类研制成功的第一个ACEI，施贵宝制药公司生产，1981年正式应用于临床，在心血管疾病的预防和治疗中发挥了显著的作用。依那普利（enalapril)口服易吸收，在体内需转化，起效慢（4-6h达峰值），维持时间长（24h），作用强（ACE抑制作用是卡托普利10倍)。毒性小，对血糖和脂质代谢影响小。血管紧张素转化酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)卡托普利第一个1981年已批准上市至少有17种治疗高血压、CHF等心血管疾病的重要药物。(1)含巯基类：卡托普利(2)含羧基类：依那普利(3)含磷酸基类：福辛普利ACEI的分类←ACE←卡托普利ACEI与ACE结合ACEI的药理作用1.减少AngⅡ生成①改善血液动力学：减低总外周阻力，对心率无影响。②减少醛固酮释放，减少水钠潴留③逆转高血压的心血管重构，改善心血管顺应性2.保存缓激肽（BK）活性血管舒张、降血压、抗血小板聚集、抗心血管增生和重构3.保护血管内皮细胞：BKNO逆转高血压、心衰和高血脂引起的内皮损伤。4.抗心肌缺血与心肌保护：-SH5.对代谢影响：BK增敏INS受体（与AngII无关）、降低甘油三酯ACEI的药理作用ACEI的临床应用1.高血压2.CHF与心肌梗塞3.糖尿病肾病和其他肾病（多囊肾无效）4.其他：心肌缺血、动脉粥样硬化等ACEI治疗高血压降压特点:①肾素活性高者，降压明显；②长期应用不引起电解质和脂质代谢紊乱；③改善心、脑、肾血流量，逆转心血管重构；④对伴有心衰或糖尿病肾病的高血压首选；⑤改善生活质量优于其它抗高血压药；⑥长期用药无耐受性，停药无反跳现象。ACEI治疗高血压各型高血压：对慢性高血压，疗效大致相同。对急性高血压：首选卡托普利逆转左室肥厚：褔辛普利、雷米普利肝肾功能不全和老年性高血压：褔辛和苯那普利伴有慢性心功能不全：卡托、依钠、培朵，长期改善心室重构作用伴稳定型心绞痛：西拉普利较为安全，具有较好的抑制平滑肌增殖及内皮保护作用↓输出量↓后负荷↑前负荷↑↓↑↑肾血流↓全身阻力↑+钠潴留↓↑↑肾素释放收缩血管醛固酮↑↓AOAngⅠAngⅡ——-————↑↓缓激肽失活肽加重心力衰竭NA释放血压↑ACEACEI心肌重构CHF时神经内分泌激活和心肌重构减轻血压↓ACEI治疗心衰和心梗•改善血液动力学•阻断神经内分泌的激活•降低病死率•保护肾脏，可选用褔辛普利•ACEI+β受体阻滞剂联合疗效最佳ACEI治疗糖尿病肾病1.改善肾脏血流动力学2.抑制肾小球硬化3.减轻蛋白尿4.改善内环境和循环功能ACEI不良反应与AngⅡ↓有关的反应：首剂低血压、高血钾、急性肾功能损害（心衰过度利尿、双肾动脉阻塞或硬化）与BK有关的反应：低血糖、干咳，与剂量无关（依那普利,赖诺普利卡托普利福辛普利）；血管神经性水肿久用血锌降低或含-SH结构引起：味觉及嗅觉障碍；(青霉胺)皮疹、粒细胞减少畸胎：胎儿肺、肾发育不全,可能低血压引起羊水减少。ACEI禁忌症（1）使用ACEI后曾发生血管性水肿或无尿性肾衰竭的患者、双侧肾动脉狭窄患者以及妊娠妇女，绝对禁用ACEI。（2）以下情况须慎用：①血肌酐显著升高（3mg/dl）；②高钾血症（5.5mmol/L）；③有症状性低血压（收缩压90mmHg)。肾3-64-64-6注：a：肌酐清除率（CrCl）=10～30ml/min时；b：也可将每日剂量等分成2次服用ACEI各药特点药物特点应用不良反应卡托普利非前药，易受食物影响，宜餐前服用。起效快，分布广，半衰期2h。降压持续8-12h；-SH，清除自由基。改善心室重构。高血压、CHF、心梗、糖尿病肾病(FDA批准)毒性小，咳嗽、青霉胺样反应。禁用：双肾动脉阻塞或狭窄依那普利前药，不受食物影响。起效慢，维持时间长（24h），作用强（是卡托普利10倍）。改善心室重构。同上不含-SH赖诺普利非前药，不受食物影响。起效及维持时间比依那普利稍强。同上不含-SH贝(苯)那普利前药，快效，长效，强效。血浆消除呈双向，对肾脏亲和力强，肾脏保护作用。部分经肝脏排泄。同上不含-SH福辛普利次磷酸基团前药，亲脂性高，长效。心脑作用强而持久。肝肾双通道排泄，较少引起蓄积中毒。同上不含-SH哺乳者禁用第三节血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂•AT1拮抗剂：氯沙坦(losartan)，缬沙坦(valsartan)，伊白沙坦(irbesartan)，坎替沙坦(candesartan),他索沙坦(tasosartan)，替米沙坦(telmisartan)血管紧张素转化酶（ACE）AT1受体AT2受体血管紧张素原激肽原↓肾素↓血管紧张素Ⅰ缓激肽→B2-受体糜酶旁路↓←ACE→↓↓血管紧张素Ⅱ失活肽NOPGI2↓血管舒张,抗生长增殖,部分对抗AT1的作用.ARBARB与ACEI的区别完全阻断AngⅡ不保留BK活性反馈AngⅡ水平↑对胰岛素无增敏作用AT1拮抗剂的药理作用及临床应用【药理作用】抑制AngⅡ介导的血管收缩、醛固酮释放、NE释放及心血管重构，具有抗高血压、抗心衰、保护靶器官及利钠作用等。【适应证】高血压，CHF，LVH，心肌梗死、肾脏保护等【不良反应】极少。轻微的头痛、眩晕可自行缓解；大剂量偶见首剂低血压、高血钾；妊娠期、哺乳期禁用。停药无反跳现象。药物受体特点用途氯沙坦第一个强效选择性ＡＴ１-Ｒ可逆性阻滞药。活性代谢物比母药强10-40倍。24h平稳降压。最大效应在用药后3-6周,长期应用抗增殖作用。增加尿酸排泄20%。无BK不良反应，无INS增敏，对血脂及血糖影响小。高血压、CHF、左室肥厚、心梗、血管成形术后狭窄、肾脏保护作用。避免与补钾或保钾利尿药合用。缬沙坦强效、持效24h对受体亲和力高于氯沙坦，原药发挥作用。同上伊白沙坦强效、持效24h对受体亲和力比氯沙坦强10倍。同上坎替沙坦强效、持效24h对受体亲和力比氯沙坦强50倍。同上AT1-R阻断剂Ⅰa类奎尼丁