丙烯酸树脂类药用辅料的分类、结构性能及合成研究概况

1丙烯酸树脂类药用辅料的分类、结构性能及合成研究概况广州迈特兴华制药厂有限公司张建国摘要：本文通过论述丙烯酸树脂药用辅料的分类、结构与性能；综述合成研究概况，展望了丙烯酸树脂药用辅料合成研究的发展方向。关键词：丙烯酸树脂；分类；结构；合成研究药用辅料的丙烯酸树脂是一类由丙烯酸（或甲基丙烯酸及它们的酯如：甲酯、乙酯等）以本体（一种单体）聚合，或者与甲基丙烯酸（或它的酯如：甲酯、乙酯、二甲胺基乙酯等）以二种单体（二元）或以三种单体（三元）按一定比例共聚而形成的高分子化合物。其合成反应可以用下列通式表示：R（或R1或R2或R3）+R1（或R2或R3或R4）丙烯酸树脂R=丙烯酸R1=甲基丙烯酸R2=丙烯酸酯类R3=甲基丙烯酸酯类R4=其它酯类本体聚合：R=R1=R2=R3=R4二元聚合：R、R1、R2、R3、R4中任意二种R共聚三元聚合：R、R1、R2、R3、R4中任意三种R共聚该类化合物在体内不降解，安全无毒，由于其结构特点，可以使药物按预期设计或在胃或在肠溶出；并可以用于缓（控）释制剂（1）（2）；更有可能以此类辅料将药物制成靶向制剂（3）（4）。因此，在药剂中应用日益广泛。本文试以“分类”、“结构与性能”、“合成研究概况”等三方面作一概述。1分类1.1按制造原料(单体)分类1.1.1本体聚合而形成即自身聚合而形成的高分子化合物，如：“部分被中和的聚丙烯酸”（国际特品公司NP600、NP700、NP800）21.1.2二元聚合而形成的高分子化合物，如：聚丙烯酸树脂l（甲基丙烯酸、甲基丙烯酸丁酯35；65共聚物）、聚丙烯酸树脂Ⅱ（甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1：1）共聚物）、聚丙烯酸树脂Ⅲ（甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯（1：2）共聚物）、Eudragit(尤特奇)NE30D（丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯（2：1）共聚物）、尤特奇L100—55（甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯（1：1）共聚物）等等。1.1.3三元聚合而形成的高分子化合物如：聚丙烯酸树脂lV（甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯（1：2：1）共聚物）、聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1：2：0.2）共聚物）、聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ（丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯（1：2：0.1）共聚物）、尤特奇FS30D（甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1：1：1)共聚物）等等。1.1.4与其它高分子混合而形成的高分子化合物本类丙烯酸树脂是在共聚（合成反应）完成以后加入其它高分子药用辅料而形成的产品。如:尤特奇RD100(聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ和羟甲基纤维素钠（9：1）混合物)、1.2按丙烯酸树脂的溶解性能分类1.2.1pH依赖型丙烯酸树脂本类丙烯酸树脂只在特定的pH条件下溶解而释放药物如：聚丙烯酸树脂lV溶于pH5的胃液；是胃溶性药物的良好辅料。而聚丙烯酸树脂l、尤特奇L100—55、聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、尤特奇FS30D等等溶于pH7以上肠液。是肠溶性药物的良好辅料。1.2.2非pH依赖型丙烯酸树脂本类丙烯酸树脂不溶于水，在任何pH条件下都不溶解如：尤特奇NE30D。是缓（控）释制剂的良好辅料。1.2.3渗透型丙烯酸树脂本类丙烯酸树脂不溶于水，但是遇水能溶胀，形成微小的水分子通道，如:聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ、聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ,广泛用于缓（控）释制剂的膜包衣技术。2结构与性能2.1含酸性基团的丙烯酸树脂（阴离子型、肠溶型丙烯酸树脂）酸性基团为：-COOH-如：3（聚丙烯酸树脂l）（尤特奇L100—55）（聚丙烯酸树脂Ⅱ及聚丙烯酸树脂Ⅲ）这类丙烯酸树脂由于含有羧基，很容易与碱生成盐而溶解，所以它们大多数只溶于pH7的碱性环境，如果片芯是强酸弱碱盐，则药物遇水会溶解，释放出H+离子，渗入包衣，结果会增强包衣的抗酸能力，延缓肠液对包衣的溶解；如果片芯是强碱弱酸盐，则药物遇水会溶解，释放出OH-离子，渗入包衣，结果会削弱包衣的抗酸能力，加速肠液对包衣的溶解。2.2含碱性基团的丙烯酸树脂2.2.1季胺型(阳离子型、渗透型丙烯酸树脂)如：（聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ及聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ）此类聚合物含有季胺基团，在水中不溶，但季按盐有很强的亲水性，使其具4有一定的水渗透溶胀作用，季按盐基团的比例越多，渗透性越大。用作薄膜包衣时，使“薄膜”具有一定的渗透性。遇水时，在包衣层中形成孔道，使水分子渗透进入片芯。聚甲丙烯酸铵酯Ⅰ号的孔道为1-5µm，聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ号的孔道为0.1-0.6µm(5)，如果两者按不同的比例混合后，用于固体制剂的薄膜包衣，就可以将包衣膜调节成不同大小的孔道，即可调节包衣膜渗透性的大小，达到控制药物的释放的目的，因此用于缓控释制剂。2.2.2叔胺基团型（胃溶型丙烯酸树脂）如:（聚丙烯酸树脂lV）此类聚合物含有叔胺基，由于叔胺基具有很强的亲水性，在pH＞5时溶胀，在pH＜5的酸性环境溶解，2.3同时含有酸性、碱性基团的丙烯酸树脂（两性丙烯酸树脂）（6）如：（两性丙烯酸树脂）这种两性丙烯酸树脂在pH=4.4以下和pH=7.4以上的缓冲液中可以溶解，在中性或微酸性溶液中不溶，用作片剂包衣具有良好的抗湿性。5又如：部分被中和的聚丙烯酸（7）“部分被中和的聚丙烯酸”（国际特品公司产品），具有很强的粘合性，作为增稠剂、粘合剂，用于贴膏剂、软膏、退热贴等等剂型。2.4不含酸性、碱性基团的丙烯酸树脂如：（尤特奇NE30D）以上结构式除了另标明外参考文献（8）这类丙烯酸树脂在任何pH环境下都不溶解，能抵抗各种酸、碱，在整个消化道中不发生变化，内服后以原形排出体外，是良好的缓（控）释骨架材料2.5丙烯酸树脂的其它物理性质2.5.1玻璃化温度(Tg)肠溶型树脂大多数由甲基丙烯酸及其甲酯单体共聚而成。由于结构中甲基的存在，使大分子链段运动受阻，呈现较强刚性，Tg较高，常常在100℃以上。Tg较高的丙烯酸树脂因其脆性太大，不能直接用作薄膜包衣材料时，往往要加入增塑剂以增加成膜的柔顺性。胃溶型和胃崩型树脂含丙烯酸酯的比例较大，丙烯酸树脂的作用如同内增塑剂，链段的运动相对容易，大分子的柔性增强。尤其是丙烯酸丁酯的存在，使之更易成膜和更加柔顺，用作薄膜包衣材料时，不用另加增塑剂。渗透型树脂中的丙烯酸乙酯比胃溶型中的丙烯酸丁醋的增塑性差一些，故其Tg在55℃左右。2.5.2最低成膜温度（MFT）MFT是指聚合物乳液在一定的加热干燥条件下，形6成连续性薄膜的温度。在MFT以下，聚合物粒子不能发生熔合变形而成膜。在含丙烯酸酯的聚合物中，丙烯酸酯比例越高，MFT越低。2.5.3力学性质除尤特奇E30D和尤特奇L30D外，其他树脂很少能形成具有一定拉伸强度及柔韧的独立薄膜，其拉伸强度一般小于5kg/mm2，断裂伸长率在14%以下。“拉伸强度”、“断裂伸长率”是考察高分子材料能否形成包衣膜的主要参数，克服其不足的办法一是以不同性质的树脂混合应用，其次是加入适宜的增塑剂。3合成研究概况3.1国内情况3.1.1肠溶型薄膜包衣材料何倩倩等（9）采用乳液聚合法,以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯作为共聚单体[单体总量：（占体系）:30%；单体比例：1：1]、过硫酸钾作为引发剂（占单体总量0.25%）、十二烷基硫酸钠及OP-10复配(比例：3:1)作为乳化剂（占单体总量1.5%）、苯乙烯的二聚体作为分子量调节剂（占单体总量2.5%）、碳酸氢钠作为pH值调节剂（占单体总量0.22%）,反应温度：80℃，反应体系:水溶液，制备了肠溶型药物包衣用丙烯酸树脂（相当于丙烯酸树脂Ⅰ号）并考察了乳化剂配比及用量、引发剂及分子量调节剂的用量、反应温度、加料方式、相比等因素的影响,最终产物的分子量约为18.9万。刘亚平等（10）采用乳液聚合方法直接合成以水为分散介质以甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯（单体比例：1：1及1:2；单体总量占体系30%)，硫代乙醇酸辛酯为分子量调节剂（占单体总量0.15-0.2%），十六烷基磺酸钠;OP乳化剂复合乳剂（比例：4：1）为乳化剂（占总量的0.7-0.9%），过硫酸铵为引发剂（占总量的0.3-0.35%），碳酸氢钠为pH调节剂（占单体总量0.18%），反应温度：70-75℃，反应体系:水溶液。合成了肠溶型丙烯酸树脂（相当于德国Rohm公司的EurdgitL30D和EurdgitS30D；国产丙烯酸树脂Ⅰ号及Ⅱ号）。研究分析了聚合过程中,乳化剂、引发剂、相对分子质量调节剂、pH值缓冲剂的种类、用量的影响,以及反应温度、搅拌速度、加料方式的影响。找到了一条合理的聚合工艺路线。同时研究了肠溶型丙烯酸树脂的薄膜包衣过程。7郭圣荣等（11）以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯为原料(单体比例：1:1.5),过硫酸钾为引发剂,反应温度75℃，反应体系:95%的异丙醇水溶液，以自由基溶液共聚溶液聚合的制备方法，合成了药用肠溶性丙烯酸树脂（相当于丙烯酸树Ⅱ号）。考察了物料配比、反应温度、溶剂浓度、引发剂用量对反应的影响。）孙吉佑等（12）采取乳液聚合的方法，以甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯单体为原料,过硫酸铵为引发剂（用量：质量分数为0.15%）,OP和阴离子表面活性剂十二烷基磺酸钠复配为乳化剂（用量：质量分数为0.18%）,以碳酸氢钠为pH缓冲剂,反应温度75℃。合成具有内增塑效果的新型水性肠溶型丙烯酸树脂乳液。这个研究相当于改良了丙烯酸树脂Ⅱ即：在丙烯酸树脂Ⅱ分子结构的基础上引入丙烯酸丁酯基团，使产物更易成膜和更加柔顺，用作薄膜包衣材料时，不用另加增塑剂，这个丙烯酸丁酯基团起到了内增塑效果。聂王焰等（13）以甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯（单体比例：1.2：1）为原料,以过硫酸钾为引发剂（占总量的0.3-0.5%）,反应温度：75-85℃，反应体系:10%的乙醇水溶液，经溶液聚合制备出药用肠溶性丙烯酸树脂（相当于丙烯酸树Ⅱ号）。考察了物料配比、反应温度、溶剂浓度、引发剂用量对反应的影响。3.1.2胃溶型薄膜包衣材料何倩倩等（14）以甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯（1：1）原料，以十六烷基三甲基溴化铵与OP-10复配为乳化剂，以过硫酸钾为引发剂，以苯乙烯的二聚体分子量调节剂，以液体石蜡为连续相(油相),PVA溶液为分散相(水相),GA为反应交联剂,盐酸为催化剂，反应温度控制在75-85℃，采用反相悬浮交联反应的方法，制备了水性胃溶型药物包衣用丙烯酸树脂（产物分子量约15万）。并分别考察了相比、乳化剂及其用量、引发剂及其用量、搅拌速度、加料方式、反应温度等对实验结果的影响。此法制备的水性药物包衣材料性能稳定,无污染,成本低,包衣效率高。3.1.3非pH依赖型管洁（15）以甲基内烯酸甲酯、丙烯酸乙}酯为原料（单体比例65：35），以OP为乳化剂，以过硫酸钾为引发剂:以琉基乙醇浓度链转移剂（0.25-0.30/100g单体），反应温度：70-75℃，反应体系:水溶液采用乳液聚合方法，合成药物8包衣用甲基丙烯酸甲酯一丙烯酸乙酯(MMA/EA)共聚物（相当于尤特奇NE30D），产物分子量约14万。并研究了聚合配方和工艺条件对MMA/EA体系聚合动力学、共聚物分子量和乳胶粒径及分布的影响规律。3.1.4渗透型王振国等（16）以甲基内烯酸甲酯、丙烯酸乙}酯、甲基内烯酸氯化二甲胺基乙酯为原料，以偶氮二异丁睛引发剂，选择乙醇作溶剂，采用溶液一本体聚合法制备出均匀透明的EudragitRS（相当于聚甲丙烯酸铵酯Ⅱ）。3.2国外概况见表1尤特奇系列产品及部分已国产化的产品4展望丙烯酸树脂药用辅料国产品种、规格等等都远少于尤特奇。目前，国内的合成研究多以仿制尤特奇的品种为主。丙烯酸树脂药用辅料合成的创新研究、多品种、多规格的研究、已有品种性能的改良研究等等，有着广阔的发展空间，以开发出性能更为优异的丙烯酸树脂药用辅料。丙烯酸树脂药用辅料的合成方法，已由有机溶剂体系向有机溶剂-水溶液过渡，并朝着水溶剂体系（乳液聚合）发展，以实现绿色、环保、低能耗、低成本、生产更加安全。9表1尤特奇系列产品及部分已国产化的产品参考文献（1）包泳初等，丙烯酸树脂水性包衣工艺制备氯化钾缓释片的研究中国药师